201328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienoazepinek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 201328 B 10 3-Bróm-2-(hidroxi-metil)-6-metil-8-fenil-5,6,-7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin 0,23 ml brómot hozzácsepegtetünk 1,20 g 2-(hidroxi-metil)-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin és 1,8 g nétrium-acetét-trihidrét 60 ml ecetsavval készített kevert oldatához szobahőmérsékleten. 1 óra múlva az oldatot bepóroljuk, a maradékot feloldjuk 100 ml vízben, 0,880-as sűrűségű ammóniaoldattal pH = 11-re lúgositjuk, és 2 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 1,74 g barna olajat kapunk, melyet szilícium-dioxidon kromatografálunk, és eluálószerként 2% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Ennek kapcsán 0,80 g szilárd anyagot kapunk, melyet 15 ml toluolból átkristályositva a cim szerinti termék 141 °C hőmérsékleten olvad. 9. Példa 10. Példa Z- és E-6-Metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin~2-karboxaldoxim 2,0 ml 5 mólos nátrium-hidroxioldatot hozzáadunk 0,52 g 6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karboxaldehid és 0,20 g hidroxilamin-hidroklorid 10 ml etanollal készített kevert oldatához szobahőmérsékleten. 30 perc múlva az oldatot bepároljuk. Az oldathoz vizet adagolunk, és 3 x x 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepárolva 0,49 g barna szilárd anyagot kapunk, amely a cím szerinti termékek elegyét tartalmazza, az E- és Z-izomerek aránya 60 : 40. Az elegyet frakcionált kristályosítással elkülönítjük, és 40 ml dietil-éterböl átkristályositva, majd etanolból átkristályositva a Z- termék porszerű kristályait kapjuk, melyek 199 °C-on olvadnak. Az éteres oldatot térfogatilag csökkentjük, és így egy második terméket kapunk, melyet etanolból átkristályositva az E- termék 203 °C-on olvadó kockaszerű kristályaihoz jutunk. 11. Példa 6-Metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3--d]azepin-2-karbonitril 0,114 ml trifluor-ecetsav-anhidridet hozzácsepegtetünk 0,2 g Z- és E-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karboxaldoxim és 0,128 g vízmentes piridin 5 ml 0-5 °C-ra hűtött vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához. 4 óra múlva szobahőmérsékleten 20 ml vizet adunk hozzá, meglúgosítjuk 0,880-as sűrűségű ammóniaoldattal és 2 x 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, szűrjük, és bepárolva viszkózus olajat kapunk, melyet szilicium-dioxidon kromatografálva, és 4%-os metanolos diklór-metánoldattal eluálva a cim szerinti terméket olajként kapjuk. 12. Példa 2-Klór-6-metil-8-fenil-5,6,7,8- tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hidroklorid 0,16 ml szulfuril-kloridot hozzáadunk 6- -metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3- -djazepin-hidrokloridhoz (0,49 g szabad bázist átalakítottunk etanolos sósavval hidroklorid-sóvá) szobahőmérsékleten. 2 óra múlva az elegyet bepároljuk, és a szilárd maradékot 5 ml etanolból kétszer átkristályosítjuk. Így a cím szerinti terméket fehér kristályok formájában kapjuk, melyek 198 °C hőmérsékleten olvadnak. 13. Példa 2-Bróm-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H- tieno[2,3-d]azepin-hi drok lórid 2-bróm-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hidrokloridot állítunk elő a 3. példa szerinti módszerrel 6-metil-8- -fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin brómozásával, fehér kristályok formájában. Op.: 210 °C. 14. Példa 6-Metil-2-metiltio-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin 0,75 ml (1,6 mól) n-butil-lítium n-hexános oldatát hozzácsepegtetjük 2-bróm-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin (0,40 g hidrogén-bromid-sót szabad bázissá alakítottunk vizes ammónia/diklórmetános extrakciójavai) és 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához (utóbbit nitrogénatmoszféra alatt -70 °C-ra hűtóttük). Az oldatot 10 percig -70 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 0,11 ml dimetil-diszulfidot adunk cseppenként hozzá, és az elegyet hagyjuk szobhőmérsékletre melegedni. 30 perc múlva az oldatot bepároljuk, 10 ml vizet adunk a maradékhoz és 2 x 5 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, szűrjük és halványsárga szilárd anyaggá pároljuk be. 4 ml n-hexánból kétszer átkristályosítjuk. így a cím szerinti anyagot fehér tűszerű anyag formájában kapjuk. Op.: 90 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
