201328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienoazepinek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 201328 B 8 2~Bróm-8-fenil-5,6,7,8-tetrah idro-4H- tieno[ 2,3- -djazepin-hidroklorid 1,03 ml 10 térfogat/térfogat%-os ecetsavas brómoldatot hozzácsepegtetünk 0,53 g (2 mmól) 8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin 5 ml ecetsavas oldatához szobahőmérsékleten (a hidrokloridsót szabad bázissá alakítjuk diklór-metánnal és vizes ammóniával extrahálva). 30 perc múlva az elegyet bepároljuk, és a kékszinű szilárd maradékot 10 ml etanolból átkristályosítjuk, és így 2-bróm-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hidrobromidot kapunk. Op.: 197 °C. A hidrobromidsót szabad bázissá alakítjuk, ha vizes ammóniával és diklór-metánnal extraháljuk, majd a cim szerinti termék hidroklorid-sóját etanolban állítjuk elő etanolos sósav hozzáadásával, és halvány zöldeskék kristályokat kapunk, melyek 216 °C-on olvadnak. 3. Példa 4. Példa 6-Mctil-2-nitro-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hidroklorid 0,8 ml koncentrált salétromsav 3 ml ecetsavval készített oldatát hozzácsepegtetjük 1,11 g 6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahídro-4H-tieno[2,3-d]azepin 4 ml ecetsavanhidriddel és 6 ml ecetsavval készített kevert oldatához, melyet 5-10 °C-ra hütünk. 24 óra múlva szobahőmérsékleten 30 ml jeges vizet adunk hozzá. Az elegyet 0,880-as sűrűségű ammóniaoldattal pH = 10-re lúgositjuk, és 2 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, leszűrjük és bepárolva 1,44 g piros olajat kapunk. .10 ml etanolt és etanolos sósavat adunk hozzá, hogy a cim szerinti terméket kristályosítsuk. Op.: 154 °C. 5. Példa 2-Acetamido-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[ 2,3-d]azepin 0,2 g 6-metil-2-nitro-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[ 2,3-d]azepin-hidroklorid és 20 mg 10%-os palládium csontszén-katalizátor 18 ml ecetsavval készített szuszpenzióját és 2 ml ecetsavanhidridet Parr-féle készüléken 24 óra hosszat hidrogénezünk 4,7 atm nyomáson. Az elegyet leszűrjük, a szürletet bepároljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml vízben, pH = 11-re lúgosítjuk ammóniaoldat hozzáadásával, és 2 x 50 ml diklór-metánnal ext raháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Sárga viszkózus olajat kapunk. Toluolból kristályosítva a cim szerinti termék 180 °C hőmérsékleten olvad. 6. Példa 6-Metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[ 2,3- -d)azepin-2-amin-dihidroklorid (oltalmi körön kívüli vegyület) 10 mg 2-acetamido-6-metil-8-fenil-5,6,7,- 8-tetrahidro-4H-tieno(2,3-d]azepin és 2 ml 5 mól sósav elegyét 90 °C-ra melegítjük 30 percig. Az elegyet meglúgositjuk, és 2 x 5 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Sárga olajat kapunk, melyet azonnal a cim szerinti termékké alakítunk oly módon, hogy feloldjuk etanolos sósavban és bepéroljuk. 7. Példa 6-Metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[ 2,3- -d]azepin-2-karboxaldehid 4,6 ml foszforoxi-kloridot hozzácsepegtetünk 3,98 g 6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin 17 ml dimetil-forraamiddal készített kevert oldatához, melyet jeges fürdőn hütünk. Az elegyet 60 °C-ra melegítjük 18 óra hosszat, majd bepároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml jeges vízben, és meglúgositjuk 2 mól nátrium-hidroxiddal pH = 12-ig. Az elegyet 2 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepárolva barna olajat kapunk. Hexánból kristályosítva a cím szerinti termék sárga kristályok formájában keletkezik. Op.: 88 °C. 8. Példa 2-(Hidroxi-metil)-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[ 2,3-d Jazepin 0,73 g nátrium-bórhidrid 30 ml etanolos oldatát hozzácsepegtetjük 1,50 g 6-metil-8- -fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[ 2,3-d ]azepin-2-karboxaldehid 30 ml etanollal készített jeges fürdőn hűtött kevert oldatához. 30 perc múlva az oldószert lepároljuk, a maradékot feloldjuk 100 ml vízben, és 2 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk, Az extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepéroljuk. A kapott viszkózus olajat 15 ml ciklohexánból kristályosítva kapjuk a cím szerinti terméket. Op.: 112 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
