201328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienoazepinek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 6 HU 201328 B anyag gyorBan felszabaduljon, vagy késleltetett módon szabaduljon fel az adagolás után vagy tartós hatású legyen a készítmény. Ha a készítményt egyBégdózis-formában állítjuk elő, akkor előnyős, ha minden egyes 5 dózisegység-forma 5 mg-500 mg, például 25- -200 mg hatóanyagot tartalmaz. Az egységdózis-forma fizikailag különálló egységekre vonatkozik, melyek humán- és állatgyógyászati célra egységnyi dózisként szolgálnak, amely io egység egy előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. Ezt a mennyiséget úgy számítjuk ki, hogy a kívánt gyógyhatást elérjük. A hatóanyagok széles dózishatáron belül hatásosak, Így például a napi dózis 15 rendszerint 0,5-300 mg/kg közé esik, még előnyösebben 5-100 mg/kg közé. Ezt a menynyiséget az orvos a körülmények tükrében megváltoztathatja. Ezek a körülmények magukban foglalják a kezelendő állapotot, az 20 adagolandó vegyületet, az adagolás módját, és ezért ezt a dózist nem kötjük meg. A találmány további részleteit a következő példákkal illusztráljuk. A vegyületek szerkezetét magmágneses rezonanciával, infravörös és 25 tömegspektrummal igazoltuk, és a termék tisztaságát legtöbb esetben nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel ellenőriztük. Az alábbi reakciókkal racém elegyeket állítunk elő. 30 1. Példa a) Tiofén-3-etilamin 35 26,6 g vízmentes aluminium-klorid 100 ml dietil-éterrel készített oldatát hozzáadjuk 7,6 g litium-aluminium-hidrid 100 ml észterrel készített kevert szuszpenziójához 40 nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten. A kevert elegyhez 24,6 g tiofén-3-acetonitrilt csepegtetünk 30 perc alatt éterben, és az exoterm reakció az elegyet refluxig melegíti. 1 óra múlva 8 ml vizet adunk óvatosan 45 hozzá (exoterm), majd 400 ml 5 mólos vizes sósav hozzáadása következik. A vizes fázist elválasztjuk, és 50%-os vizes nátriura-hidroxiddal (160 ml) pH = 11-re lúgositjuk. A vizes oldatot 2 x 200 ml diklór-metánnal extra- 50 háljuk, és az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Halványsárga folyadékot kapunk. Desztilláció utón tiofén-3-etilamint kapunk színtelen folyadék formájában. 55 Fp.: 78-79 °C/6 Hgmm b) N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-tiofén-3-etil-amin 14 g tiofén-3-etilamin és 13,2 g sztirol- 60 oxid 110 ml acetonitrillel készített oldatát visszafolyató hűtő alatt melegítjük 20 óra hosszat. Az oldatot lehűtjük (hűtőben -20 °C-ra), és a cím szerinti terméket fehér tűk formájában kristályosítjuk. Egy második 65 generációt kapunk az anyalúgok bepárlásával, majd kromatografáláBsal (szílicium-dioxid, IX metanol diklór-metánban az eluélószer), és acetonitrilből átkristályositva az op. 75 °C. c) 8-Fenil-B,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[ 2,3-d]-azepin-hi droklori d 12,6 g N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-tiofén-3-etilamin és 3,97 ml metánszulfonsav 60 ml trifluor-ecetsavval készített oldatát 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet bepóroljuk, és a maradékot 100 ml jeges vízben szuszpendáljuk 20 ml 0. 880.ammóniával meglúgosítjuk pH = 10-re, és 2 x 100 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumokat száritjuk, szűrjük, bepároljuk, és 12,2 g sárga viszkózus olajat kapunk, amely 8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3- -d]azepinnak felel meg. A kristályos hidroklorid-sót úgy állítjuk elő, hogy 16,0 ml (3,1 mól) etanolos sósavat adunk az amintermék etanolos oldatához. Az oldatot lehűtjük, éterrel hígítjuk, és így fehéres színű szilárd por formájában 8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hidrokloridot kapunk. Op.: 238 °C. 2. Példa 6-Metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3- -d]azepin 1. Módszer 4 g 8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hidroklorid, 3,4 ml hangyasav és 3,4 ml 45 mmól 40X-os formaldehid 14 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 1 óra hosszat melegítjük 100 °C-ra. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot feloldjuk 50 ml vízben, meglúgosítjuk 0,880-as sűrűségű ammóniaoldattal, hogy a pH értéke 10 körül legyen, és 2 x 50 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 4,63 g viszkózus olajat kapunk, amely még mindig tartalmaz dimetil-formamid-oldószer-maradékot. Szilícium-dioxidon kromatografáljuk, 5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk, és a cím szerinti terméket viszkózus olaj formájában kapjuk. 2. Módszer Az alábbi 20. példában előállított N-(2- -hidroxi-2-fenil-etil)-N-metil-tiofén-3-etilamint az 1 c) példában leirt módszerrel ciklizálunk, és a cím szerinti terméket kromatográfiásan izoláljuk. 5
