201328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienoazepinek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 4 HU 201328 B tek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő. Az R1, R2 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletül vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy ha egy megfelelő (3) képletű cianid aluminium-kloridját litium-aluminium-hidriddel redukáljuk. A kapott amint könnyen N-alkilezhetjük ismert módszerekkel. Előnyösek azok a (IV) általános képletű intermedierek, ahol R1 jelentése brómatom és R2 jelentése hidrogénatom. Ezek előállítása úgy történhet, hogyha egy (VI) általános képletű tribróm-származékra cinkkel és ecetsavval hatunk. A (VI) általános képletben R jelentése acil, különösen acetilcsoport vagy R4. Ezeket az intermediereket a megfelelő szubsztituálatlan vegyület brómozásával állíthatjuk elő. A (V) általános képletű oxirán-intermedierek ismert vegyületek, vagy ismert módon elóállíthatók például oly módon, hogy a megfelelő aldehidet nátrium-hidriddel és trimetil-szulfoxónium-jodiddal reagáltatjuk dimetil-szulfoxidban. Mint mér említettük, gyakran előnyös, hogyha a kivánt szubsztituenseket a ciklizálási reakció után vezetjük be a molekulába, így például az R4 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületeket egyszerű alkilezési technikával állíthatjuk elő. Az R1 helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogyha a megfelelő vegyületet, ahol R1 hidrogénatomot jelent és R2 már szubsztituált - halogénnel reagáltatjuk ecetsavban. Az Rl helyén halogénatomot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az R2 helyén brómatomot tartalmazó vegyületek redukálásával állíthatjuk elő. Az R1 helyzetben lévő brómatomot más csoportokkal helyettesíthetjük, például alkil-, alkiltio-csoporttal, klóratommal vágj' nitrilcsoporttal ismert reakciófeltételek alkalmazása mellett. Az R1 helyén nitrílcsoportot tartalmazó vegyületeket az Rl helyén karboxaldehidet, majd hidroxi-metil-csoportot tartalmazó vegyületekké redukálhatjuk. Az R2 helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó megfelelő vegyületból állíthatjuk elő halogénnel történő reagáltatással ecetsavban. Ha ugyanebbe a helyzetbe nitrocsoportot akarunk bevezetni, akkor salétromsavval reagáltatjuk ecetsavanhidridben a vegyületet, és a nitrocsoportot ismert redukcióval és acilezéssel acetamido-származékká alakíthatjuk. A szubsztituensek széles skáláját hasonlóan vezethetjük be a molekulába, hogyha az R2 helyén karboxaldehido-csoportot tartalmazó intermedierek előállításával kezdjük a sort. A találmány szerint előállított vegyületek alacsony toxicitás mellett hasznos központi idegrendszerre ható tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezt a hatást széleskörű teszttel mutatjuk be jól ismert eljárások alkalmazáséval. Konkrétan az 3H-SCH23390 kötődési tesztben, melynek leírását lásd Billard és társai, Life Sciences 35. kötet, 1885-1893. oldal, 1984. A vegyületek hatásosnak mutatkoztak. Így például a példákban felsorolt vegyületek - az 1. példa szerinti vegyület kivételével, amely a többi vegyülethez fontos intermedier - ICso értéke alacsonyabb, mint 5 jumól. Az ICso érték a vegyületnek azon koncentrációja, amely 50%-kal csökkenti a 3H-SCH23390 kötést. Ez a teszt azt mutatja, hogy a vegyületek reagálnak dopaminnal, a központi idegrendszer Di receptoraival, és ez igazolódik azzal a képességgel, amely megváltoztatja a ciklusos adenozin-monofoszfát-termelést patkány-retina-homogenátumok által (Riggs és mtársai, J. Med. Chem., 30. kötet, 1914-1918. o. 1987). Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciÓ8 sóik hatásos központi idegrendszerre ható vegyületek, melyeket depresszió, enyhe szorongásos állapotok, bizonyos pszichotikus állapotok, például skizofrénia és akut mánia és parkinzonizmus kezelésére alkalmazhatunk. A találmány szerint tehát gyógyászati készítményeket is előállítunk, amelyek az (1) általános képletű vegyületet nem védett formában vagy gyógyászatilag elfogadható sója formájában tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hígítók vagy hordozók mellett. A vegyületeket különböző módon adagolhatjuk, például orálisan vagy rektálisan, topikálisan vagy parenterálisan, például injekcióval, inhalálással és rendszerint gyógyászati készítmény formájában. A készítmények előállítása ismert módon történik és a készítmény rendszerint legalább egy hatóanyagot tartalmaz. A hatóanyagot összekeverjük a hordozóval vagy hígítjuk vele, és/vagy egy hordozóba zárjuk, például kapszulába, papírba vagy más tartályba vagy zacskóba. Ha a hordozó egyben hígítóként szolgál, akkor ez lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony anj'ag, amely közegként, segédanyagként szolgálhat a hatóanyag számára. így a készítmény lehet tabletta-, pasztilla-, zacskó-, ostyátok-, elixir-, szuszpenzió-, aeroszol-formájú (szilárd vagy folyékony közegben), vagy lehet kenőcs, amely legfeljebb 10% hatóanyagot tartalmaz, továbbá kemény vagy lágy zselatinkapszula, kúp, injekciós oldat, szuszpenzió és steril csomagolt por. Inhalálás útján történő adagolásra speciális adagolási formát használunk, többek között aeroszolt, porlasztót vagy spray-t. Hordozóként megemlíthetjük a laktózt, dextrózt, szacharózt, szorbitot, mannitot, keményítőket, tragantmézgát, kalciumfoszfátot, alginátokat, gumiarábikumot, zselatin-szirupot, metilcellulózt, metil-propil-hidroxi-benzoátot, talkumot, magnézium-sztearátot és ásványi olajat. A készítmények előállíthatok ismert módon olyan formában, hogy a ható-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
