201328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienoazepinek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 201328 B 2

A találmány tárgya eljárás gyógyászati hatábú vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A találmány szerint (I) általános képletű vegyületeket és sóikat állítjuk elő - ahol Rl jelentése hidrogénatom, cianocsoport,

halogénatom, karboxaldehido-, hidroximetil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkiltio-csoport;

R2 jelentése hidrogénatom, vagy halogénatom, nitro-, ciano-, acetamido-, hidroxi-(1-4 szénatomos)alkil~, karboxaldehido-,

1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport,

1-4 szénatomos alkil- vagy alkil-tiovagy oximino-metil-csoport;

R3 jelentése fenilcsoport vagy benzofuranil-csoport;

R4 jelentése hidrogénatom, -CO-CF3 vagy

1-4 szénatomos alkilcsoport.

Az (1) általános képletű vegyületek jó hatást fejtenek ki a központi idegrendszerre.

Ha halogénatomról beszélünk, akkor az előnyös halogénatomok fluor-, klór- és brómatom, különösen klór- és brómatom lehetnek. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, mégpedig metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy terc-butil-CBoport. Az előnyös alkilcsoport a metil- és etilcsoport; az 1-4 szénatomos alkil-karbonil és 1-4 szénatomos alkiltiocsoportok az RCO- és RS- általános képletű csoporttal jellemezhetők, ahol

R a fent definiált 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelenti.

Előnyös csoportok a következők: acetil-, metiltio- és etiltio-csoport. A -CHO képletű csoport a karboxaldehido-csoport és az oximino-metil-csoportot -CH=NOH csoporttal jellemezhetjük. A hidroxi-(l-4 szénatomos) alkilcsoportban az 1-4 szénatomos alkilcsoport hidroxilcsoporttal van helyettesítve, és lehet például hidroxi-metil-csoport továbbá -CH(CH3)OH és -C(CH3)20H csoport.

R1 előnyösen hidrogén- vagy halogénatom lehet, R2 előnyösen hidrogén- vagy halogénatom, hidroxi-(l-4 szénatomos) alkilvagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.

R3-nál különösen előnyös a szubsztituálatlan fenilgyűrű és az (1) képletű csoport.

R4 előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, különösen metilcsoportot jelent.

Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyös csoportot képeznek azok a vegyületek, amelyekben R1 jelentése halogénatom, R2 jelentése hidrogénatom, hidroxi-(l-4 szénatomos)alkil-, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom, R3 jelentése fenil- vagy benzofuranil-cscport és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.

Az új vegyületek szabad aminformájukban és sóik formájában is hasznosak. A gyűrű nitrogénatomja bázikus, és a molekulában további bázikus szubsztituensek is lehetnek, úgy, hogy a vegyületek savaddíciós sók formájában is létezhetnek. A savaddíciós sók

előnyösen a gyógyászatilag elfogadható sók lehetnek, melyek tehát nem toxikus savaddiciós sók, a következő savakból képezhetjük ezeket: szervetlen savak, például sósav, hid- 5 rogén-bromid, salétromsav, kénsav vagy foszforsavak, vagy szerves savak, például szerves karbonsavak, például glikolsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, fumársav, almasav, borkósav, citromsav, szalicilsav, o-acetoxi- 10 -benzoesav, nikotinsav vagy izonikotinsav, vagy szerves szulfonsavak, például metánszulfonsav, etánszulfonsav, 2-hidroxi-etán-szulfonsav, toluol-paraszulfonsav, vagy naftalin-2-szulfonsav.

15 A gyógyászatilag elfogadható sókon kívül más sókat is előállíthatunk, például pikrin- vagy oxálsav-sókat; ezek a vegyületek tisztításánál közbenső termékként szolgálhatnak vagy más vegyületek előállításához in- 20 termedierként alkalmazhatók, például gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók előállításához, vagy pedig bázisok azonosítására, jellemzésére vagy tisztítására alkalmazhatók.

Az (I) általános képletű vegyületek a 25 nitrogéntartalmú gyűrű szénatomján aszimmetriacentrumot tartalmaznak, ez az a szénatom, amelyhez az R3 csoport kapcsolódik. A találmány kiterjed a vegyületek sztereoizomerjei, racém elegyei előállítására egyaránt. 30 Az izomereket a racém elegyekból ismert módon izolálhatjuk, például az aszimmetrikus sav megfelelő sóit képezhetjük, majd ezt követően felszabadítjuk az enantiomereket, vagy pedig olyan módszert alkalmazunk, 35 amellyel a tiszta izomert kapjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R1, H vagy Híg, R2 ugyancsak H, R3 és R4 jelentése a fenti - gyűrűbe zárunk, 40 és adott esetben, ha R1, R2 és R4 közül egy vagy több hidrogénatomot jelent, a megfelelő szubsztituenst bevezetjük.

A ciklizálási reakciót előnyösen 50 és 100 °C közötti hőmérsékleten sav, például al- 45 kánszulfonsav, például metánszulfonsav és trihalogén-ecetsav, például trifluor-ecetsav jelenlétében végezzük.

Egy előnyös eljárás szerint Rl és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általá- 50 nos képletű vegyületet, azaz egy (III) általános képletű vegyületet zárunk gyűrűbe, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése a fenti. A terméket megfelelő reagenssel reagáltatjuk, 55 és így kapjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1, R2 és R4 jelentése a fenti.

A (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános 60 képletű amint (V) általános képletű oxiránnal reagáltatunk. A reakciót rendszerint 50- -100 °C közötti hőlmérsékleten, poláros szerves oldószerben, például acetonitrilben, dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban 65 végezzük. A (VI) általános képletű vegyüle-3