201326. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált triciklusos laktám-származékok előállítására
7 HU 201326 B 8 7. példa l,2,3,4-Tetvahidro-l-í2-(l,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-l-oxo-3-fenil-propil]-piri-din-2-karbonsav-metilészter 10 mmól, a 6. példa szerint előállított olefint 100 ml CH2Clz-ben oldunk, amely 10 ml absz. metanolt tartalmaz, és az oldatot -78 °C-ra hűtjük. Az oldatba kevertetés közben ózont tartalmazó oxigén-áramot vezetünk, amíg tartósan kék szin nem keletkezik. Nz-vel való gázmentesítés után 10 ml dimetil-szulfidot és 0,5 ml piridint adagolunk és az oldatot hagyjuk lassan 25 °C-ra melegedni, majd a kevertetést 18 órán át folytatjuk. Az oldatot 3 részletben 10X-os HC1 oldattal mossuk, MgSOí fölött szárítjuk és betöményítjük, olaj keletkezése mellett. Ezt a nyersanyagot 150 ml triklór-etánban oldjuk, hozzáadunk 0,5 ml trifluor-ecetsavat és 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Betöményitéssel és gyorskromatográfiával (Xla) és (Xlb) általános képletű (n = 3), kromatográfiával szétválasztható diasztereomer acilénaraint kapunk. 8. példa 7-(l,3-Dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido(2,l-a)( 2)benzazepin-4-karbonsa v-difenil-metilészter 1,6 mmól, a 7. példa szerint előállított, (Xla) általános képletű kivént acilénaroint 5 ml CH2Ck-ben oldunk és az oldathoz 25 °C-on, Nz alatt 2,0 ml trifluor-metán-szulfonsavat adunk és az elegyet 18 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet viz és etilacetát között megosztjuk. A szerves kivonatot alaposan mossuk vízzel, betöményitjük és fölös mennyiségű diazo-difenil-metánt adunk hozzá, CHzClz-ben oldva. Gyorskromatográfiával hab alakban (Xlla) általános képletű gyűrűs észtert - n = 3, R = -CHPh2 - kapunk. Az 5-8. példa szerinti eljárásokhoz hasonlóan eljárva 6-bróm-l-hexénből, illetőleg 7-bróm-l-hepténből homológ triciklusos, {XIla) általános képletű termékeket kapunk, amelyekben n értéke 4, illetőleg 5. A 4. példában leírtakhoz hasonlóan, ezekből a homológ triciklusos vegyületekból is eltávolíthatjuk a védőcsoportokat hidrazinnal való kezeléssel. 9. példa (R*, R*)-4-[2-l,3-Dihidvo-l,3-dioxo-2H~izoindol-2-ilhl-oxo-3-fenil-propil]-3,4-dihidro-2H- -l,4-tiazon-3-kavbonsav-etilészter (IV) 7,75 g (191 mmól) 59%-os paraffinos nátriumhidrid diszperziót kétszer mosunk 10--10 ml száraz hexánnal, nitrogén-áramban. A tisztított nátriumhidridhez hozzáadunk 90 ml száraz DMF-t. Ehhez az elegyhez 20 perc alatt, N2 áramban, metanolos jégfürdóvel való hűtés közben óvatosan hozzáadunk 17,9 g (96,7 mmól) szerin-etilészter-klórhidrátot. Az elegyet 5 percen át kevertetjük, majd hozzáadunk 5,2 g (32 mmól) káliumjodidot. Ehhez a keverékhez csepegtetve, 5 perc alatt hozzáadunk 14,5 ml (96,7 mmól) brómacetaldehid-dietilacetált. A hűtöfürdót ezután eltávolítjuk és a következő 10 perc alatt a reakcióelegy hőmérsékletét 30 °C-ra hagyjuk emelkedni. Az elegyet szobahőmérsékleten 8 órán át kevertetjük, majd 2 egyenlő részre osztjuk; ezek egyikét hozzáadjuk egy oldathoz, amely 40 ml száraz THF-ben 14,2 g (48 mmól) ftáliinido-fenil-alanint és 11,9 g (48 mmól) EEDQ-t tartalmaz. Az elegyet 18 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, Nz alatt. A keveréket megosztjuk 200 ml víz és 200 ml dietiléter között. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist további 200 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, és egymás után (a) 2 x 200 ml IN HCl-lel, (b) 2 x 200 ml telített NaHC03-mal és (c) 50 ml sóoldattal extraháljuk. Az így extrahált sárga éteres oldatot MgSOí fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményitjük. Narancsszínű olaj alakjában 27,2 g keresett (XVIa) általános képletű keresett acetált - R =-C2H5, X = S - kapunk. 16,1 g (30,3 mmól) acetált 500 ml CHCb-ban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 4,5 ml trifluor-ecetsavat. A kapott oldatot 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, N2 atmoszférában, lehűtjük, egyszer extraháljuk 300 ml telített NaHC03-mal és vízmentes MgS04-en szűrjük át. A kapott oldatot vákuumban sötét habbá töményítjük be, amelyet 500 ml szilikagélen kromatografálunk, az eluálást 1500 ml 35%-os EtOAc/hexán eleggyel, majd 55%-os EtOAc-hexán eleggyel végezve. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd betöményitjük. Fehér hab alakjában 4,0 g (29%) (IV) általános képletű acil-enamint kapunk - R = -C2H5, X = S -, amelyet, metanolból kristályosítunk analitikailag tiszta termék, fehér tűkristályok kiválása mellett. O.p.: 193 °C, [alfa)D“°hah"- = -375,5° (c = 0,8, CHCb). IR (KBr): 3400, 1770, 1740, 1720, 1680, 1620, 1380, 1180, 770, 690 cnr1; Hl NMR, delta (300 MHz): 1,28 (t, 3H, J= =7,2Hz); 3,01 (dd, 1H, J„=13,2Hz, =3,lHz); 3,36 (ddd, 1H. Ja=13,3Hz, Jb=3,lHz, Jc=2,4Hz); 3,48 [d, Ili, J= =2,6Hz); 3,50 (s, 1H); 4,23 (q, 2H, J= 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
