201326. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált triciklusos laktám-származékok előállítására
5 HU 201326 B 6 mazva. 4,5 g = (7,7 mmól, 77%-os kitermelés) (Xlla) általános képletű benzhidril-észtert (R = -CHPhí) kapunk hab alakjában. Az átkristályosítás, CH2Cl2/hexán elegyből, lassú, 4,3 g (75%-os kitermelés) tömegű anyagot kapunk tiszta, átlátszó lemezek alakjában; o.p.: 156-157 °C; íalfalDkórny. = -87,6 °C (c = 0,6; CHCb). IR: 1780; 1717; 1643; 1450; 1379 cm-1; NMR, delta: 1,8-2,1 (m, 4H); 2,38 (m, 2H); 3,23 (dd, 1H, Ja=18Hz; Jb=16Hz); 4,38 (dd, 1H, Ja=19Hz; Jb=12Hz); 5.30 (dd, 1H, J»-6Hz, Jb=2Hz); 5,42 (dd, 1H, J.=6Hz, Jb=4Hz); 6,05 (dd, 1H, J«=12Hz, Jb=6Hz); 6.30 (s, 1H); 6,61 (d, 1H, J=7Hz); 6,9-7,4 (m, 13H); 7,75 (m, 2H); 7,92 (m, 2H). Elemzési eredmények: a C36H30N2O5 képletre számított: C 75,77; N 5,30; N 4,91; talált: C 75,79; N 5,46; N 4,77%. A kapott termék ftalimid származékáról a védőcsoportot az alábbiak szerint hasítjuk le. 1,17 g (2,0 mmól) ftálimidet 15 ml vízmentes MeOH-ban oldunk, az oldathoz hozzáadunk 2,3 ml metanolos In hidrazin-hidrát oldatot és az elegyet 25 °C-on 3 napon ét keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a kapott maradékot CHCb-ban oldjuk, majd az oldat szűrése és betöményítése után világos sárga olajként megkapjuk a nyers amint. 4. példa [4S-(4alfa, 7alfa, 12béta)]-7-(l,3-Dihidro-l,3- -dioxo-2H-izoindol-2-il)-l, 2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido(2,l-a)(2)benzazepin-4-karbonsav, metilészter Egy másik megoldás szerint a gyürüzárés terméke diazometánnal kezelhető a 3. példa szerinti (Xlla) általános képletű metilészter előállítására (R = -CHa); o.p.: 138--149 °C; (alfa)Dkörny. = -122,4° (c = 0,97; EtOH); IR: 1178; 1720; 1655; 1620; 1375 cm'1; NMR, delta: 1,7-2,2 (m, 4H); 2,43 (m, 2H); 3,10 (s, 3H); 3,44 (dd, 1H, Ja= =17Hz, Jb=6Hz); 4,42 (dd, 1H, J»=17Hz, Jb=12Hz); 5,23 (dd, 1H), Ja-6Hz, Jb=4Hz); 6,08 (dd, 1H, Ja=12Hz, Jb=6Hz); 7,23 (m, 4H); 7,77 (m, 2H); 7,89 (m, 2H). Elemzési eredmények: a C24II22N2O5 képletre számított: C 68,89; H 5,30; N 6,69; talált: C 68,98; H 5,83; N 6,63%. 5. példa 2-Amino-5-hepténsav-metilészter 15,4 ml (110 mmól) diizopropilamint 250 ml száraz THF-ben oldunk és az oldathoz -78 °C-on 39 ml (105 mmól) 2,7M hexános n-butil-litiumot adunk. 30 perces kevertetés után 30 perc alatt hozzáadunk 20 ml hexametil-foszforsav-triamidot és 17,7 g (100 mmól) Schiff-bázist - 25 ml THF-ben -, amelyet benzaldehidből és glicin-metilészterből állítottunk elő. További 15 perc elteltével 13,5 g (100 mmól) 5-bróm-l-pentént adagolunk és az oldatot lassan 25 °C-ra hagyjuk melegedni. 3 óra múlva a reakcióelegyet vízbe öntjük és az elegyet éterrel extraháljuk. Az extraktumokat ismételten mossuk sóoldattal, majd MgSOí fölött szárítjuk és betöményítjük. 25 g borostyánszínű olajat kapunk. Ezt az anyagot 400 ml éterben oldjuk és az oldatot 2 órán ét 300 ml 0,5N HC1 hozzáadásával kevertetjük. A vizes réteget elkülönítjük és pH-ját IN NaOH-val 9-re állítjuk be. Kloroformmal végzett extrakcióval, MgSOi fölött történő szárítással és betöményítéssel 4,5 g keresett vegyületet kapunk, folyadék alakjában. Ha az 5-bróm-l-pentént egyenértéknyi mennyiségű 6-bróm-l-hexénnel vagy 7-bróm-1-hepténnel helyettesítjük, és a jelen példa szerinti eljárást követjük, a 2-amino-6-okténsav, illetőleg a 2-amino-7-nonénsav metilészterét állíthatjuk elő. (Ez a három vegyület olyan (IXb) általános képlettel írható le, amelyben n értéke 3, 4, illetőleg 5.) 6. példa 2-{[2~ (l,3-Dihidro-l,3- dioxo-2H-izoin dol-2-ilh-l-oxo-3-fenil-propil]-amino}-6~hepténsav--metilészter 6,0 g (20 mmól) ftálimido-L-fenil-alanint és 6,0 g (24 mmól) EEDQ-t 30 ml CH2Cl2-ben oldunk és az oldathoz hozzáadunk 21 mmól 5. példa szerinti terméket, 10 ml CH2Cb-ben oldva. Gázfejlödés figyelhető meg; a kevertetést 18 órán át folytatjuk. Az oldatot CH2CI2- -vel hígítjuk; 10%-os HC1 oldattal, majd telített NaHCCb oldattal mossuk és MgSO-i fölött szárítjuk. Betöményítéssel 8,3 g sárga olajat kapunk, amelyet gyorskromatografiának vetünk alá, 25%-os EtOAc/hexán elegy alkalmazásával. Hab alakjában 6,0 g (Xb) általános képletű amidot - amely képletben n = 3 kapunk. Hasonló módon, ha a 2-amino-5-hepténsav-metilésztert egyenértéknyi mennyiségű 2-amino-6-okténsav-metilészterrel vagy 2- -amino-7-nonénsav-metilészterrel helyettesítjük és a jelen példa szerinti eljárást követjük, olyan (Xb) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben n értéke 4, illetőleg 5. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
