201322. lajstromszámú szabadalom • Eljárás buspiron-hidroklorid gyógyászatilag alkalmazható P 188 polimorf módosulata előállítására
HU 201322 B A találmány tárgya eljárás egy— az élő szervezet kezelésére alkalmas — hatóanyag, közelebbről egy pirimidin-származék, mégpedig a 8-[4-/4-(pirimidin-2-il)-piperazin-l-il/-butil]-8-azaspiro[4,5]dek án-7,9-dion-hidroklorid új polimorf móidosulatának előállítására. A jelen találmány tárgya tehát eljárás a buspiron néven ismert, (I) képletű vegyület hidroklorid sójának, egy pszichotróp (az elmére ható) anyag előállítására. E sósavas sót a korábbi szakirodalomban az MJ 9022-1 jelzéssel, vagy mint buspiron-hidrokloridot említették. A vegyület további savaddíciós sóinak nevét úgy képezték, hogy a „buspiron” szót a megfelelő savat meghatározó szóval kapcsolták, ugyanúgy, mint a „buspiron-hidroklorid” esetében. Ez utóbbi név e vegyületnek az Egyesült Államokban elfogadott neve (United States Adopted Name, USAN), lásd: J. American Med. Assoc., 225. 520 (1973). Jelenleg a buspiron már forgalomban van, mint egy engedélyezett, klinikailag hatékony szorongásoldó szer. A vegyület előállítását és pszichotróp tulajdonságait az alábbi szabadalmi leírások és egyéb közlemények ismertetik: Y. H. Wu. és munkatársai, J. Med. Chem. 15, All (1972). Y. H. Wu és munkatársai, 3.717.634. számú, 1973. február 20-án engedélyezett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. L. E. Allen és munkatársai, Arzneim, Forsch., 24, No. 6,917-922. (1974). G. L. Sathananthan és munkatársai, Current Therapeutic Research, 18/5.701-705. (1975). Y. H. Wu és munkatársai, 3976.776. számú, 1976. augusztus 24-én engedélyezett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. J. C. Simms, 4351.939. számú, 1982. szeptember 28-án engedélyezett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A buspiron-hidroklorid olvadáspontja a fenti szabadalmi leírások és közlemények szerint 201,- 202,5 °C. Korában a tiszta buspiron-hidrokloridra nem írtak le a fentitől eltérő, a 201-205 °C közötti tartományon kívüleső olvadáspont-értéket. A jelen találmány egyik lényeges vonása abban áll, hogy felfedeztük: a szilárd buspiron-hidroklorid két különböző kristálymódosulat formájában létezhet. Valamely anyagnak azt a képességét, hogy különböző kristályszerkezetű módosulatok formájában létezhet, polimorfizmusnak nevezzük, és ismeretes, hogy sok szerves vegyület, és így szerves hatóanyagok is mutatják ezt a jelenséget. Az ilyen különböző kristályos formákat polimorf módosulatoknak vagy polimorfoknak nevezzük, ezek csakis kristályos állapotban létezhetnek. A polimorf módosulatoknak a kémiai összetétele azonos, viszont különböznek a kristályrácsban levő részecskék számában, térbeli elhelyezkedésében és a kristályos, szilárd állapot más, jellemző tulajdonságaiban. Ennek következtében a különböző módosulatoknak eltérhetnek a szilárdtest-fizikai tulajdonságai, például az alak, szín, sűrűség, keménység, deformálhatóság, stabilitás, oldódási tulajdonságok és más, hasonlók. Egy szerves hatóanyag-molekula polimorfizmusa és ennek következményei a gyógyszerkémiában járatos 1 szakemberek előtt ismeretesek. Például Gordon és munkatársai (4.476.248. számú, 1984. október 7-én engedélyezett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) leírták, és igényelték az ibuprofán nevű hatóanyag egy új, kristályos formáját, valamint az ezen forma előállítására szolgáló eljárást. Leírták, hogy az ibuprofént ebben az új, kristályos formában előnyösebb módon lehet előállítani. A buspiron-hidroklorid gyógyászati célokra való előállítása során a hatóanyagnak ki kell elégítenie bizonyos meghatározott követelményeket, például meghatározott olvadáspontjának kell lennie, ez az érték egyrészt fizikailag jellemzi az anyagot, másrészt jellemzi a tiszta hatóanyag tisztaságát is. A hatóanyagot csakis e követelmények kielégítése esetén lehet az orvosi célokat szolgáló gyógyászati készítmények előállítására felhasználni, az Egyesült Államokban a — bizonyos kormányhivatalok, például az Élelmiszer és Gyógyszer Hivatal (Food and Drug Agency, FDA) által megszabott, a jó gyártási eljárásokra vonatkozó útmutatók és szabályozások értelmében — a fent említett követelmények kielégítése az egyik feltétele annak, hogy a gyógyszer folyamatos forgalmazását jóváhagyják. Ahhoz, hogy egy hatóanyag megfeleljen a gyógyszergyártásra vonatkozó kormányzati előírásoknak, az szükséges, hogy az anyag megfeleljen a gyógyszer-hatóanyag leírásának, továbbá az, hogy a gyógyászati készítmények előállításához felhasznált gyógyszer-hatóanyag valamennyi sarzsára nézve vezessék a megfelelő jegyzőkönyveket, és lefolytassák az egyéb, szükséges, a termék minőségét biztosító eljárásokat. E követelményeket teljesítenie kell minden gyógyszergyártónak, minden olyan gyógyszer esetében, amely az Élelmiszer és Gyógyszer Hivatal, vagy valamely más, megfelelő, gyógyszerügyekben illetékes kormányhivatal hatáskörébe esik. A buspiron-hidroklorid nagyobb mennyiségeinek előállítása során probléma merült fel, amennyiben a termék olvadáspontja nem felelt meg a hatóanyag leírásában megkövetelt értéknek. E kérdést közelebbről megvizsgálva meglepő módon azt találtuk, hogy a buspiron-hidrokloridnak van egy másik polimorf módosulata is. E másik polimorf módosulatnak az olvadáspontja körülbelül 188 °C (továbbiakban P 188 jelzésű módosulat), szemben az eredetileg, korábban felfedezett polimorf módosulat körülbelül 202-204 °C olvadáspontjával. Miután a gyógyszer engedélyezéséhez szükséges kiterjedt, költséges és időigényes klinikai vizsgálatokat az eredeti (a továbbiakban P203 jelzéssel jelölt) polimorf módosulattal végezték el, a buspiron új gyógyszerként való engedélyezése során az ezen vegyületre vonatkozó leírásokat fogadták el. A P203 jelzésű módosulatból állt, tárolás során részlegesen a P188 jelzésű módosulattá alakult át. Ezért a találmány célkitűzése az volt, hogy megbízhatóan elő tudjuk állítani a buspiron-hidrokloridnak egy olyan kristályos formáját, amelyet jól lehet termelni, tárolni és más anyagokkal összekeverni, és emellett e formának továbbra is meg kell felelnie a tiszta gyógyszer-hatóanyag leírásában 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
