201322. lajstromszámú szabadalom • Eljárás buspiron-hidroklorid gyógyászatilag alkalmazható P 188 polimorf módosulata előállítására
HU 201322 B szereplő követelményeknek. A találmány további célkitűzései, lényeges vonásai és előnyei a leírás további részeiből, valamint az ezt követő igénypontokból kiderülnek. Azt találtuk, hogy a buspiron-hidroklorid két különböző polimorf módosulat formájában létezhet, és ha e vegyületet egyensúlyi körülmények között 95 °C fölötti hőmérsékleteken kristályosítjuk, akkor a magasabb olvadáspontú polimorf módosulatot kapjuk, ha viszont a kristályosítást egyensúlyi körülmények között, 95 °C alatti hőmérsékleteken végezzük, akkor az alacsonyabb olvadáspontú polimorf módosulatot kapjuk. Továbbá azt találtuk, hogy a gyógyászati készítmények stabilitása szempontjából lényeges hőmérséldet-tartományban az alacsonyabb olvadáspontú polimorf módosulat a termodinamikailag stabilabb forma. E felfedezések eredményeképpen olyan eljárásokat dolgoztunk ki, amelyek segítségével megbízható módon elő tudjuk állítani a buspiron-hidroklorid bármelyik polimorf módosulatát. Ezenkívül azt találtuk, hogy az újonnan felfedezett, alacsonyabb olvadáspontú polimorf módosulat a gyártás szempontjából előnyösebb, mint a magasabb olvadáspontú módosulat, ugyanis az alacsonyabb olvadáspontú módosulat a gyógyászati készítmények stabilitása szempontjából lényeges tárolás során, valamint a hatóanyag előállításának körülményei között megtartja jól meghatározott fizikai jellemzőit. Egy jó hatású, szorongásoldó gyógyszer, a buspiron-hidroklorid szilárd fázisú viselkedésének vizsgálata céljából végzett kutatások ahhoz a felfedezéshez vezettek, hogy e vegyidet szilárd állapotban két polimorf módosulat formájában létezhet. Felfedeztük továbbá, hogy a szilárd buspiron-hidroklorid két polimorf módosulata a 95 ®C-os átmeneti hőmérsékleten egyensúlyban lehet egymással, és az ezen átmeneti hőmérséklet alatti hőmérsékleteken az alacsonyabb olvadáspontú polimorf módosulat, a P188 jelzésű módosulat, a termodinamikailag stabilabb forma, míg az ugyanezen átmeneti hőmérséklet fölötti hőmérsékleteken a magasabb olvadáspontú polimorf módosulat, a P203 jelzésű módosulat a termodinamikailag stabilabb forma. Ezek a felfedezések olyan, hasznos, megbízható eljárások kidolgozásához vezettek, amelyek segítségével bármelyik kívánt polimorf módosulatot elő tudjuk állítani. A buspiron-hidroklorid kristályosítására korábban kidolgozott módszerekben általában alkoholos oldószereket, mégpedig rendszerint etanolt vagy izopropanolt használtak, és a műveleteket 95 °C alatti hőmérsékleteken végezték. E módszerek kivitelezése során a szilárd, kristályos buspiron-hidroklorid kiválását az oldatból úgy segítették elő, hogy az oldatot lehűtötték, és adott esetben a P203 jelzésű módosulat oltókristályaival beoltották. Ismeretes, hogy ilyen körülmények között a kinetikus vagy más néven sebességi kontroll szabályozza a termék kristályosodását, és ezen módszerek segítségével általában a magasabb olvadáspontú polimorf módosulatot állították elő. Az idők folyamán azonban az ilyen, kinetikusán kontrollált módszerek alkalmazása, — ahol a kristályosodás sebessége a P203 jelzésű polimorf módosulat kristályosodását 3 segíti elő, — egyre megbízhatatlanabbá vált, és az így kapott kristályos terméket általában szennyezte a P188 jelzésű polimorf módosulat. Ennek a másik polimorf módosulatnak mint szennyezésnek a jelenléte azt a problémát okozza, hogy egy ilyen, a másik módosulattal szennyezett hatóanyag teljes legyártott mennyisége esetleg nem felel meg a gyógyászati termékké való feldolgozáshoz szükséges fizikai követelményeknek, és így az egész mennyiséget át kell dolgozni. Nyilvánvaló, hogy számottevő időt és költséget igényel, ha nagy mennyiségű buspiron-hidrokloridot kell átdolgozni ahhoz, hogy ez az anyag megfeleljen az Élelmiszer és Gyógyszer Hivatal előírásainak. A találmány tárgya olyan eljárás, amelynek segítségével megbízható módon át tudjuk alakítani a buspiron-hidroklorid P203 polimorf módosulatát P188 polimorf módosulattá. Legáltalánosabb formájában az eljárás az alábbi lépésekből áll: a) a buspiron-hidroklorid P203 polimorf módosulatát tartalmazó buspiron-hidroklorid kristályszerkezetét megszűntetjük, és b) hagyjuk az anyagot átkristályosodni, mégpedig egyensúlyi körülmények között, 95 °C alatti hőmérsékleten. A kristályszerkezet megszűntetése többféle eljárással elvégezhető, például oly módon, hogy a szilárd kristályos anyagot egy alkalmas oldószerben feloldjuk, vagy melegítést és oldást együttesen alkalmazhatunk. Az oldásnak csak részlegesnek kell lennie, és valójában a polimorf átalakítást elvégezhetjük magas nedvességtartalom mellett, bizonyos meghatározott körülmények között. Az ilyen, a nedvességtartalom által elősegített polimorf átalakulások során kialakul egy — a nedvesség által elősegített — oldódási-kristályosodási egyensúly, továbbá szerepet kapnak bizonyos szorpdós (kötődési) folyamatok, különösen a kapilláris kondenzáció (hajszálcsöves lecsapódás). A nedvességtartalomnak bizonyos polimorf átalakulásokra gyakorolt erős befolyását Ramberger és munkatársai [Bér. Bunsenges. Phys. Chem., &á. 1261-1264. (1980)]. Hasonló módon, a polimorf átalakítást elvégezhetjük olyan oldószerekben is, amelyekben a buspiron-hidroklorid még magas hőmérsékleteken is csak kismértékben oldódik. A találmány szerinti előnyös eljárásokat cseppfolyós halmazállapotú közegben, keverés mellett folytatjuk le. Az eljárás hőmérsékletét aszerint választjuk meg, hogy termékként melyik polimorf módosulatot kívánjuk előállítani. Cseppfolyós halmazállapotú közegként pedig általában olyan közeget választunk, amelyben a buspiron-hidroklorid bizonyos mértékben oldódik. A találmány tárgya tehát eljárás a buspiron-hidroklorid alacsony olvadáspontú polimorf módosulatának előállítására. Ezen eljárást előnyösen olyan, cseppfolyós halmazállapotú közegekben hajtjuk végre, amelyekben a szilárd buspiron-hidroklorid bizonyos mértékben oldódik. Az eljárás általában a következő lépésekből áll: a) a szilárd buspiron-hidroklorid kristályszerkezetét a cseppfolyós halmazállapotú közegben való feloldás útján megszűntetjük, 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
