201320. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(2-(N-/2-amino-2-oxo-etil/-N-metil-amino)-etil)-3-hidroxi-2- /4-metoxi-fenil/-2,3-dihidro-5H-1,5-benzotiazepin-4-on-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201320 B lis agregáció meghaladásáig. A próbákhoz a találmány szerinti vegyületeket dimetil-szulfoxidban oldjuk és a PAF-acéter hozzáadása előtt 2 percig 37 °C-on inkubáljuk az oldatokat. A vegyületek vérlemezke-összecsapzódást gátló hatását a CI50 koncentráció, azaz a PAF-acéterrel előidézett agregádót 50%-kal gátló koncentrádó fejezi ki. A találmány szerinti vegyületek CIso értékei e próbában 4-8 jtM közé esnek. A farmakológiai próbák eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek kaldumantagonisták és mint ilyenek különböző betegségek esetében használhatók, amelyek kezelésére kalcium-antagonista hatóanyagokat javasolnak. Ezért különösen a szív-érrendszer gyógyászatban használhatók, ahol a betegségek kezeléséhez az intracelluláris és transzmembrán kalcium-áramlás módosítása szükséges, így főként magas vérnyomás és szívritmuszavar esetében. A találmány szerinti vegyületek ezenfelül érelmeszesedés-, vérlemezke-agregáció-, szív-, agyi vértelenség-, migrén-, epilepszia-, asztma- és fekély-elleni szerekként használhatók. A szív-érrendszer területén egyedül vagy más ismert hatóanyagokkal, mint vizelethaj tókkal, bétablokkolókkal, az angiotenzint átalakító enzim bénítóival, alfai-receptor antagonistákkal együtt alkalmazhatók. Hatásukat potencírozó, vagy mérgező képességüket csökkentő szerekkel kombinálva daganatok kezelésére, vagy transzplantációknál is használhatók. A találmány szerinti vegyületek orális vagy parenterális adagolásra alkalmas, a hatóanyagot megfelelő segédanyagokkal együtt tartalmazó bármely formában, például tabletták, kocsonyaszerű pirulák, drazsék, kapszulák, iható vagy befecskendezhető oldatok vagy szuszpenziók alakjában használhatók. A napi adagolás orális úton például 30-300 mg és parenterális úton 25-100 mg lehet. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás tiszta diasztereomerek vagy keverékeik formájában lévő (I) általános képletű vegyületek — ahol RÍ hidrogénatomot vagy 2-4 szénatomos-alkanoilcsoportot, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 3-4 szénatomos cikloalkilcsoportot, fend-, benzd- vagy fenetdcsoportot jelent, vagy pedig R2 és R3 együtt, az őket hordozó nitrogénatommal pirrolidinU-, 2,2-dimetd-pirrolidind-, piperidinil-, 4-fenU-piperidinU-, 4-(2-metoxi-fend)-piperazinil-, 4-(4-fluor-benzoil)-piperidinil-, 1,2,3,6-tetrahidro-piridinil-, perhidroazepinil-, perhidroazocinU-, 1,3-tiazolidinü-, tiomorfolind-, morfolind-, 2,3-dihidroindold-, adott esetben 6- metoxi-csoporttal helyettesített 1,2,3,4-tetrahidro-11 izokinolinÜ-, 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil- vagy 2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b]azepinü-csoportot jelent, és X jelentése hidrogén- vagy klóratom----és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (V) általános képletű benzotiazepinont — ahol RÍ és X jelentése a fenti — egy (IV) általános képletű halogénezett aminnal — ahol R2 ésR3 jelentése a fenti és Y halogénatomot jelent— reagáltatunk, vagy b) egy (VI) általános képletű vegyületet — ahol RÍ jelentése a fenti — egy (II) általános képletű vegyülettel—ahol Y halogénatom, R2 és R3 jelentése a fenti — reagáltatunk, és kívánt esetben egy RÍ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet acdezéssel RÍ helyén 2-4 szénatomos alkanod-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté, ületőleg egy RÍ helyén 2-4 szénatomos alkanod-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolízissel RÍ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, és kívánt esetben sót képzünk, illetőleg egy sóból a szabad (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, amelyekben R3 benzücsoportot jelent és a többi szubsztituens az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulóanyagot alkalmazzuk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás 3-acetil-oxi-2- ^metoM-fenüj-S-P-ÍN-p-oxo^NVbenzU-N’ -metd-amino)-etil]-N-metd-amino}-etU]-2,3-dihi dro-5H-l,5-benzotiazepin-4-on és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat alkalmazzuk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R2 és R3 az őket hordozó nitrogénatommal együtt 4-fenil-piperidinil-csoportot képez, és a többi szubsztituens az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat alkalmazzuk. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás 3-(acetd-oxi)-2- (4-metoxi-fenil)-5-p-{N-p-oxo-2-(4-fenil-piperi din-l-U)-etd]-N-metü-amino}-etd]-2,3-dihidro-5 H-l,5-benzotiazepin-4-on és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat alkalmazzuk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R2 és R3 az őket hordozó nitrogénatommal eyyütt perhidroazepinil-csoportot képeznek és a többi szubsztituens az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulóanyagokat alkalmazzuk. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás 3-(acetd-oxi)-2- (4-metoxi-fenil)-5-p-{N-p-oxo-2-(perhidroazep in-l-ü)-etd]-N-metU-amino}-etü]-2,3-dihidro-5H -l,5-benzotiazepin-4-on; 9-klór-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-5-P-{N-p-oxo-2-(perhidroazepin-l-d )-etd]-N-metd-amino}-etU]-2,3-dihidro-5H-l,5-b enzotiazepin-4-on és 3-(acetd-oxi)-9-klór-2-(4-metoxi-fend)-5-P-{N-p-oxo-2-(perhidroazepin-l-U 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
