201314. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzamid típusú proteáz inhibitorok előállítására

HU 201314 B

6. példa

4-GuanidÍno-N-(5-klór-imidazol)-2-il)-benza

mid

(HÉT * 5-klór-imidazol-2-il

970 mg (4,48 mmól) 4-guanidino-benzoesav és 910 mg (4,48 mmél) bisz(trimetil-szilil-acetamid) keverékét száraz tetrahidrofuránban 5 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a kapott oldathoz 1,07 g (8,95 mmól) tionilkloridot, majd 20 perc múlva 1,5 g (8,95 mmól) 2-amino-5- klór-imidazolt és 1,81 g (17,9 mmól) trietilamint -7

10 ml tetrahidrofuránban - adunk. 16 órán át szobahőmérsékleten végzett reagáltatás után 0,40 ml vizet adunk az elegyhez. A szilárd anyagot szűrjük, kloroformmal mossuk és metanol:kloroform:dietiléter elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés 435 mg; o.p. 263-265 °C.

7. példa

A 6. példa szerinti eljárást alkalmazva, a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával a kővetkező (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

8

HÉT

Amin/Sav

egyenérték

TEAa/Sav

idő

Reakció

hőfok

°C

O.p.

°c

5-bróm-benzimidazol-2-il

1-metil-benzimidazol-2

4

3 óra 25

265-268-2-il

2

4

48 óra 25

265-270

6-metoxi-kinolin-8-il

2

4

30 perc 25

280b (boml.)

“TEA = trietil -amin

tisztítás oszlopkromatográfiával, 18:5:1 térf./térf./térf. ldoroform:metanol:ecetsav alkalmazásával

8. példa

4-Guanidino-N-(l-N-metil-karbamoil-benzimi

dazol-2-il)-benzamid

(HÉT = l-(N-metil-karbamoil)-benzimidazoI- 2-il)

600 mg (1,81 mmól), az 1. példa szerinti terméket, és 520 mg (9,07 mmól) metil-izocianátot hozzáadunk 10 ml száraz N-metil-2-pirrolidonhoz és az elegyet 24 órán át kevertetjük, szobahőmérsékleten. A keveréket beleöntjük 200 ml dietil-éterbe és a kapott csapadékot szűrjük, majd szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 18:5:1 térf./tórf./térf. kloroform:metanol:ecetsav elegyet alkalmazva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot metanollal dörzsöljük el. Kitermelés 76 mg, o.p. 188-190 °C.

9. példa

A 8. példa szerinti eljárással, az 1. példa termékéből kiindulva és a megfelelő alkilezőszert és bázist alkalmazva a következő (VI) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

R2

Bázis

Alkilezőszer

Reakció

idő hőfok óra °C

0.p.°C

CH2CONHCH2

KOC(CH3)3

(2)

CICH2CONH

4-CIC6H4CH2

(5)bh

12

100

197-200

CH2CON(C2H5)2

KOC(CH3)3

(l)a

C1CH2C0N(C2H5)2

(5)*

2

100

220-222

CH2CO2C2H5

KOC(CH3)3

(Da

CICH2CO2C2H5

(5)bh

16

100

210-212c

CH2COC6Hs

K2CO3

(3)a

CICH2COC6H5

(5)\

12

100

241-242c

(CH2)2C6Hs

k2co3

(4)*

Br(CH2)2C6H5

(6.5)b

(5T

16

100

285-290c

CH2CONHC2H5

KOC(CH3)3

(l)3

CICH2CONHC2H5

16

100

240-244c

“A kiindulási anyagra vonatkoztatott bázis-egyenérték bA kiindulási anyagra vonatkoztatott bázis-egyenérték

‘Tisztítás kromatográfiával 18:5:1 térf./térfVtérf. kloroform:-metanol:acetsav alkalmazásával

5