201312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201312 B ban l,3-bisz(benzilidén-amino)-2-morfolino-imidazolium-tetrafluoroborátot kapunk. e) 4,47 g 13-bisz(benzilidén-amino)-2-morfolino-imidazolium-tetrafluoroborátot 50 ml metanolban szuszpendálunk, majd jégfürdőn való hűtés közben 15 perc alatt 13 g kákium-cianid 20 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük hozzá, ekkor sárga oldat keletkezik. Az oldatot szobahőmérsékleten további 15 percen át keverjük, majd 150 ml vizet adunk hozzá és háromszor 30 ml metilén-ldoriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat 10 ml jéggel hűtött vízzel elegyítjük, majd 2 n sósavval megsavanyítjuk (pH = 1), végül dietil-éterrel háromszor extraháljuk. A színtelen vizes savas fázist 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk (pH mintegy 8-9). A képződő világossárga csapadékot szűrjük, és metanol-víz elegyből átcsapjuk. A kapott l-(benzilidén-amino)-2- morfolino-imidazol 59-61 °C-on olvad. f) 3,85 g l-(benzilidén-amino)-2-morfolino-imidazolt 20 ml 1 n sósavban oldunk és addig vetjük alá vízgőzdesztillációnak, míg több benzaldehid már nem megy át. A visszamaradó színtelen savas oldatot kb. 10 ml-re bepároljuk, hűtés közben 5 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és nátriumklorid-oldattal telítjük. Ezután ötször 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradószíntelen kristályos l-amino-2-morfolino-imidazol a további átalakításhoz megfelelő tisztaságú. A termék n-hexán/etil-acetát elegyből végzett átkristályosítással vagy szublimálással tisztított mintája 150-151 °C-on olvad (120 °C-tól szublimál). g) 1,18 g l-amio-2-morfolino-imidazolt 50 ml etanolban oldunk és 33 ml 2 n sósavval elegyítjük. 1,65 g 4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzaldehid hozzáadása után a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 20 ml vízzel elegyítjük, és telített nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. A kiváló színtelen terméket szűrjük, és oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá (futtatószer: 10% metanolt tartalmazó metilén-klorid). Víz és metanol elegyéből történő átkristályosítás után l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzrlidénamino/-2-morfolino-imidazolt kapunk, op.: 185- 187 °C. 17. példa 1,92 g l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benizlidén-amino/-2-morfolino-imidazolt 30 ml jégecetben oldunk és 30 perc alatt részletekben 0,7 g 90%os nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 20 ml vízzel elegyítjük. Ezután telített nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, és háromszor 20 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 20 ml n-hexánban rövid ideig főzzük, majd lehűtjük, a kristályos színtelen terméket szűrjük és metanol-víz elegyből átkris17 tályosítjuk. A kapott l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercierbutil)-benzil-amoni/-2-morfolino-imidazol 161- 163 °C-on olvad. 18. példa a) 12,5 g 2-izopropil-imidazolt 35 ml vízben szuszpendálunk, és 30 perc alatt keverés közben 12,5 g hidroxil-amino-O-szulfonsav és 9,24 g nátrium-hidrogén-karbonát 75 ml jegesvízben 0 °C-on történő reagáltatásával előállított oldattal elegyítjük, majd 32,5 ml 2 n sósavval megsavanyítjuk, 7,75 g benzaldehid és 25 ml dietiléter oldatát adjuk hozzá, és 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A dietiléter ledesztillálása után metilén-kloriddal alaposan extraháljuk. Az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot metilén-klorid hozzáadásával kristályosítjuk. A kapott l-(benzilidén-amino)-2-izopropil-imidazolium-benzaldoxim-O-szulfonát metilén-kloridos átkristályosítás után 147-148 °C-on olvad. Kitermelés: 2,5 g (34%). 5,3 g fenti sót 100 ml metilén-kloridban oldunk, majd 70 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A terméket metilén-kloriddal extraháljuk és dietiléter-petroléter elegyből kristályosítjuk. A kapott l-(benzilidén-amino)-2-izopropil-imidazol 65-66 °C-on olvad. b) 1 g l-(benzilidén-amino)-2-izopropil-imidazol és 50 ml 1 n sósav elegyét addig vetjük alá vízgőzdesztillációnak, míg több benzaldehid már nem megy át. A visszamaradó oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékhoz metanol és benzol adunk, majd bepároljuk, ismét metanolt és benzolt adunk hozzá és újra bepároljuk. Ily módon nyers l-amino-2-izopropil-imidazol-hidrokloridot nyerünk. c) 0,65 g nyers l-amino-2-izopropil-imidazolhidrokloridot 30 ml etanolban oldunk és 0,94 g 4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a képződő oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk, a vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük (pH = 7), majd a metilén-kloridos fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot dietiléterrel felkeverjük, a szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk. A kapott l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)benzilidén-amino/-2-izopropil-imidazol 159- 160 °C-on olvad. Kitermelés: 0,55 g (40,3%). 19. példa a) 71 g hidroxil-amm-O-szulfonsav420 ml jegesvízzel képezett oldatát 54 g nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával semlegesítjük. A kapott oldatot 30 perc alatt 25,8 g 4(5)-metil-imidazol 320 ml vízzel képezett oldatához csepegtetjük, miközben a pH-t 1 n nátrium-hidroxid-oldat állandó hozzáadásával (öintitrátor) állandóan 9,5 értéken tartjuk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, tömény sósavval megsavanyítjuk (pH = 1,5), utána 64 ml benzaldehid 200 ml dietiléterrel képezett oldatával elegyítjük, és 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük; a kristályosodás már kb. 30 perc múlva megkezdődik. 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
