201312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201312 B A kiváló szilárd anyagot szüljük, vízzel és dietiléterrel mossuk és 60 °C-on szárítjuk; a kapott 14,6 g (143%) 13-bisz-(benzilidén-amino)-4(5)metil-imidazolium-klorid 137-139 ®C-on olvad (bomlás). A szűrletet 2 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával pH 6 értékre állítjuk be, a kiváló olajat etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 100 ml forró izopropil-éterben oldjuk. A lehűléskor kiváló kristályokat szüljük, és előbb izopropil-éterrel, majd petroléterrel mossuk. A kapott l-(benzilidénamino)-4-metil-imidazol 91-93 ®C-on olvad. Kitermelés: 5,7 g (10%). b) 5,7 g l-(benzilidén-amino)-4-metil-imidazol, 50mlvízés30ml2n sósav oldatát addig vetjük alá vízgőzdesztilládónak, amíg több benzaldehid már nem megy át. A visszamaradó oldatot szénen átszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanollal és toluollal elegyítjük, és újrabepároljuk. A maradékot etanolban felvesszük és dietiléter hozzáadásával megindítjuk a kristályosodást. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, dietiléterrel és hexánnal mossuk, és vákuumban 60 °C-on szárítjuk. A kapott l-amino-4-metil-imidazol-hidroklorid 114- 115 °C-on olvad. Kitermelés: 35 g (845%). c) 3,5 g l-amino-4-metil-imidazol-hidrokloridot 200 ml etanolban oldunk, 6,2 g 4-hidroxi-35-di(tercier-butil)-benzialdehidet adunk hozzá és egy éjjelen át szobahőmérsékleten keveijük. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 150 ml metilén-kloriddal és 150 ml vízzel elegyítjük, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük (pH = 7). A metilén-ldoridos fázist elválasztjuk, és a vizes réteget 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázisokat egyesítjük. 10%-os nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot hideg dietiléterrel elkeverjük, a szilárd anyagot szűrjük, dietiléterrel és n-hexánnal mossuk és 70 °C-on szárítjuk. A kapott l-/4-hidroxi-35-di-(tercier-butil)-benzilidén-amino/-4-metil-imidazol 150- 1516C-on olvad. Kitermelés: 6,1 g (743%). 20. példa 6,1 g l-/-4-hidroxi-35-di-(tercier-butil)-benzilidén-amino/-4-metil-imidazolt 100 ml metanolban, 21 ml 1 n sósavban és 30 ml vízben palládium-szén jelenlétében normál nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezünk. 500 ml hidrogén felvétele után az elegyet szűrjük, a szűrletet 50 ml-re bepároljuk, a maradékhoz 50 ml vizet adunk, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (pH = 7) semlegesítjük. A kiváló kristályokat szűrjük, és metilén-kloridban felvesszük, majd a metilén-kloridos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot hideg vízzel elkeverjük, a szilárd anyagot szűrjük, dietŰéterrel és n-hexánnal mossuk, és 60 ®C-on vákuumban szárítjuk. A kapott l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzil-amino/-4-metilimidazol 150-151 ®C-on olvad. Kitermelés; 4,5 g (73,3%). 21. példa a) 25 g 2-propil-imidazolt 70 ml vízben szuszpen-19 dálunk, majd 20 perc alatt keverés közben 25 g hidroxil-amin-O-szulfonsav, 18,5 g nátrium-hidrogén-karbonát és 150 ml víz, 0 ®C-on előállított oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 65 ml 2 n sósavval megsavanyítjuk. Ezután 155 g benzaldehid 50 ml dietiléterrel képezett oldatát adjuk hozzá és 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződő fehér kristályokat szűrjük. A szűrletet a továbbiakban ismertetésre kerülő módon kezeljük. A kristályokat metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot dietiléter hozzáadásával kristályosítjuk. Etanolos átkristályosítás után 143- 145 ®C-on olvadó 13-bisz(benzilidén-amino)-2- propil-imidazolium-benzaldoxin-O-szulfonátot kapunk. Kitermelés: 5,0 g (19%). A fenti szűrletet dietiléterrel mossuk, 60 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és a metilén-kloridot eltávolítjuk. A visszamaradó vörös olajat kovasavgélen (szemcsenagyság 0,063-0,2 mm) kromatografáljuk és 99:1 arányú metilén-klorid metanol eleggyel eluáljuk. A kapott l-(benzilidén-amino)- 2-propil-imidazol 61-62 °C-on olvad. Kitermelés: 7,2 g (23%). b) 14 g l-(benzilidén-amino)-2-propil-imidazol, 113 ml víz és 79 ml 2 n sósav szuszpenzióját addig vetjük alá vízgőzdesztillációnak, míg több benzaldehid már nem megy át. A visszamaradó, enyhén zavaros oldatot lehűtjük, és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékhoz metanolt és benzolt adunk, majd bepároljuk. Az olajos maradékhoz metanolt és benzolt adunk, majd bepároljuk, 30 ml etanolt adunk hozzá és a kapott oldathoz kezdődő zavarosodásig dietilétert adunk. A lehűlés után kiváló kristályokat szűrjük, dietiléterrel és n-hexánnal mossuk és vákuumban 60 °C-on szárítjuk. A kapott l-amino-2-propil-imidazol-hidroklorid 108-109 °C-on olvad. Kitermelés: 6,7 g (63,3%). c) 6,47 g l-amino-2-propil-imidazol-hidrokloridot 300 ml etanolban oldunk, majd 3,5 g 4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot 150 ml vízzel és 150 ml metilén-kloriddal elegyítjük, majd keverés közben telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük (pH = 7). A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, a vizes réteget egyszer 50 ml metilén-kloridos fázist elválasztjuk, a vizes réteget egyszer 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a metilén-kloridos oldatokat egyesítjük, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot dietiléterrel eldörzsöljük, a szilárd anyagot szűrjük és vákuumban 60 °C-on szárítjuk. A kapott l-/4-hidroxi-35-di(tercier-butil)-benzilidén-amino/-2-propil-imida zol 160-161 °C-on olvad. Kitermelés: 10,0 g (73,3%). 22. példa 9,9 g l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzilidén-amino/-2-propil-imidazolt 200 ml metanolban és 29 ml 1 n sósavban 1 g 5%-os szénre felvitt palládium-katalizátor jelenlétében szobahőmér-20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
