201312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201312 B 173 °C-on olvad. 14. példa a) 15 ml ecetsavanhidridet és 7,5 ml hangyasavat (98-100%-os) 0 °C-on óvatosan összekeverünk ós egy órán át vízfürdőn 50 °C-on melegítünk. A képződő vegyes anhidridet 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal hígítjuk, és a kapott oldathoz kis részletekben 4,52 g l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzil-amino/-imidazolt adunk. A reakdóelegyet egy órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban forgóbepárlón bepároljuk. A maradékot kevés jéghideg vízzel elegyítjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal enyhén meglúgosítjuk. Az elegyet metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, majd az egyesített metilén-kloridos extraktumokat vízzel egyszer és telített nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetát/n-hexán elegyből átkristályosítjuk. A kapott l-[N-formil-N-(4-hidroxi-3,5- di-tercier-butil-benzil)-amino]-imidazol 167 °C-on olvad. b) 3,30 g l-[N-formil-N-(4-hidroxi-3r5-di-(tercier-butü)-benil)-amino]-imidazolt 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk; az oldathoz szobahőmérsékleten 20 ml 2 mólos toluolos borán/dimetilszulfid komplex-oldatot (BH3.S(CH3)2) fecskendezünk. A reakdóelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett enyhén forraljuk, majd 0 °C-ra hűtjük, 20 ml vízmentes metanollal elegyítjük és további 30 percen át forraljuk. Az oldószert vákuumban forgóbepárlón teljesen eltávolítjuk; a visszamaradó kristályos szilárd anyagot n-hexánnal elkeverjük, leszűrjük, és rövid ideig szárazra szívatjuk. A kapott szilárd anyagot 50 ml vízmentes metanolban szuszpendáljuk és keverés közben óvatosan klór-hidrogén gázzal telítjük; erős felmelegedés közben átlátszó oldat képződik. Az oldatot egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett enyhén forraljuk, majd vákuumban forgóbepárlón bepároljuk. A maradékot 25 ml jéghideg vízzel elegyítjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal enyhén meglúgosítjuk és háromszor 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat vízzel egyszer, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyből átkristályosítjuk. A kapott l-[N-(4-hidroxi-3,5- di-(tercier-butil)-benzil)-N-metil-amino]-imidazol 139 °C-on olvad. 15. példa a) 0,6 g l-/4-hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzil-amino/-imidazolt 5,3 ml hangyasavban oldunk, majd jéghűtés közben 1,9 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. A reakdóelegyet egy éjjelen át állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk és újra bepároljuk. A kristályos maradékhoz vizet és metilén-kloridot adunk, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük (pH = 7). A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel elkeverjük és szűrjük. A szűrőn levő l-[N-formil-N-(4-15 hidroxi-3,5-di-(tercier-butil)-benzil)-amino]-imid azol 169-170 °C-on olvad. Kitermelés: 0,51 g (77%). b) A kapott l-[N-formil-N-(4-hidroxi-3,5-di(tercier-butil)-benzil)-amino]-imidazolt a 14 példa b) lépésében leírt módon l-[N-(4-hidroxi-3,5-di(tercier-butil)-benzil)-N-metil-amino]-imidazollá alakítjuk. 16. példa a) 680 mg imidazolt 4 ml vízmentes N-metil-2- pirrolidin és 1 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyében szuszpendálunk. A szuszpenziót -40 °C-ra hűtjük, majd keverés közben 30 perc alatt 4,8 g 0-(2,4- dinitro-fenil)-hidroxil-amin 8 ml vízmentes N-metil-2-pirrolidonnal képzett oldatát csepegetetjük hozzá. A reakdóelegyet 20 °C-on 18 órán át állni hagyjuk, majd 25 ml víz és 12 ml 2 n sósav keverékével elegyítjük, ötször 20 ml dietiléterrel kirázzuk. A savas oldatot aktívszénnel 15 percen át keverjük, majd szűrjük. Ezután 3 ml benzaldehidet, 5 ml 2 n sósavat és 30 ml dietiléterrel adunk hozzá, három órán át jéghűtés közben keverjük, a kiváló csapadékot szűrjük és vízzel kétszer, majd éterrel egyszer mossuk. Az ily módon kapott nyersterméket metanol-dietiléter elegyből átcsapjuk. A kapott 1,3-bisz(benzilidén-amino)-imidazolium-klorid 193- 196 °C-on olvad. b) 3,11 g l,3-bisz(benzilidén-amino)-imidazolium-kloridot, 0,32 g ként és 1,01 g trietil-amint 20 ml vízmentes piridinben szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, és utána 100 ml vízzel elegyítjük. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel háromszor és etanollal háromszor mossuk. Halványsárga, 215- 218 °C-on olvadó l,3-bisz(benzilidén-amino)-l,3- dihidro-2H-imidazol-2-tiont kapunk. Kitermelés: 2,6 g (85%). c) 3,06 g l,3-bisz(benzilidén-amino)-l,3-dihidro-2H-imidazol-2-tiont 100 ml vízmentes metilénkloridban 1,47 g trimetil-oxonium-tetrafluoroboráttal elegyítünk. A reakdóelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük és a képződő csapadékot szűrjük. A szűrletből dietil-éter hozzáadásával további mennyiségű kívánt termék válik ki. Ezt az anyagot az első részlettel együtt vízzel egyszer, hideg metanollal egyszer és dietil-éterrel háromszor mossuk, majd acetonitrilből dietil-éterrel átcsapjuk. Színtelen, 215-220 °C-on olvadó (bomlás) 1,3- bisz(benzilidén-amino)-2-(metil-tio)-imidazoliu m-tetrafluoroborátot kapunk. Kitermelés: 3,9 g (95%). d) 4,1 g l,3-bisz(benzilidén-amino)-2-(metiltio)-imidazolium-tetrafluoroborát 25 ml vízmentes acetonitrillel képezett oldatát argon-atmoszférában 1,45 g vízmentes morfolinnal elegyítjük, ekkor azonnal metil-markaptán-fejlődés indul meg és az anyag oldatba megy. Az elegyet egy éjjelen át a metil-merkaptán-fejlődés befejeződéséig szobahőmérsékleten keverjük, a képződő színtelen csapadékot leszűrjük, a szűr letet 30 ml dietil-éterrel elegyítjük, és újra leszűrjük. A szűrőn levő két maradékot egyesítjük és acetonitrilből éterrel átcsapjuk. Színtelen, 244-247 °C-on olvadó kristályok alakjá-16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
