201308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201308 B tához keverés közben 150 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 29,16 g (74,13 mmól) C) cím szerinti vegyületet csepegíetünk. A jeges fürdőt eltávolítjuk és az oldatot 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután óvatosan telített nátrium-szulfát-oldatot adunk az elegyhez a hidrid semlegesítése céljából, és a keveréket víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves extraktumot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. A nyers maradékot forró izopropil-éterben digeráljuk és a kivált 10,93 g D) cím szerinti vegyületet szivatással kiszűrjük. A termék olvadáspontja 189,5-190,5 #C. Elemi összetétel a C19H18NO3F3 képletre: számított: C 62,46, H 4,97, N 3,84, F 15,59%, talált: C 62,70, H 5,25, N 3,76, F 15,62%. E) 7-(Trifluor-metil)-l,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metaxi‘fenil)-3-(p-toluoI-szulfonil-oxi-metil)-2H‘benz azepin-2-on 4,2 g (11,57 mmól) D) cím szerinti vegyület 75 ml metilén-dikloriddal és 5 ml piridinnel készített oldatához keverés közben 3,31 g (1736 mmól) p-toluolszulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd etilacetáttal hígítjuk és vízzl, majd 2 n sósavval és ismét vízzel mossuk. A vizes extraktumokat egyesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. A sárga maradékot 10 ml metiléndiklorid és 100 ml izopropil-éter keverékében feloldjuk, -20 °C-ra lehűtjük, a kivált fehér csapadékot kiszűrjük, így 4,93 g E) cím szerinti vegyületet kapunk. Az anyalúgot koncentráljuk, és kovasavgéloszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 20-40% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük, így még 430 mg E) cím szerinti vegyületet kapunk, az összes kitermelés 5,46 g, olvadáspontja 170-172 °C. Elemi összetétel a C26H24NF3O5S képletre: számított: C 60,11, H 4,66, N 2,70, F 10,97, S 6,17% talált: C 60,21, H 4,77, N 2,59, F 10,92, S 5,94%. F) 7-(Trifluor-metil)-l,3,4,5-tetraJüdro-(4-metoxi-fenil)-3-metUin-2H-l-benzazepin-2-on 936 g (18,0 mmól) E) cím szerinti vegyülethez 30 ml dimetil-formamidban 538 ml (36 mmól, 2 ekvivalens) diaza-bidklo-undecént adunk szobahőmérsékleten keverés közben. Öt óra múlva a keveréket etil-éter és etil-acetát keverékével hígítjuk, 1 n sósavval 3-szór mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. így 7,08 g F) cím szerinti vegyületet kapunk, mint fehér szilárd terméket, olvadáspontja 181-183 “C. Elemi összetétel: a C19H16NF3O2 képletre: számított : C 65,70, H 4,64, N 4,03, F 16,41%, talált: C 65,82, H 4,77, N 3,99, F 16,70%. G) (cisz)-7-(Trifluor*netil)- 1,3,4,5-tetrahidro-3- (metaxi-metil)-4-(4-mtíaxi-fenU)-2H-l-benzazepin-2-on 1,4 g (4,06 mmól) F) cím szerinti vegyület 50 ml metanollal készített oldatához keverés közben 4 ml 4,37 M metanolos nátrium-metoxid-oldatot (18,48 mmól) adunk. Az enon-szuszpenzió a nátrium-metoxid-oldat hozzáadására feloldódik. A homogén 7 reakciókeveréket 4 órán át 60-65 °C-on melegítjük, majd lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk és vízzel alaposan átmossuk. Az egyesített vizes fázist etil-acetáttal egyszer extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, szűrjük vízmentes magnézium-szulfáton (az etÚ-acetátos extraktumba a metanollal bevitt csekély víz eltávolítása céljából) és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A nyers maradékot 100 ml éterrel hígítjuk, éjszakára -20 °C-ra lehűtjük, a kivált 420 mg dsz-metoxi-metil-adduktumot kiszűrjük és éterrel mossuk. Az anyalúgot koncentráljuk és kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 10-50% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük, így még 153 mg G) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 220- 228 °C. Elemi összetétel a C20H20NF3O3.0,65 H2O képletre: számított: C 61,42, H 5,49, N 338, F1437%, talált: C 6131.H 5,15, N 337, F 14,94%. H) (cisz)-l-[2-(Dimetil-<imino)-ctil]-l,3,4,5-tetrahidro-3-(meíoxi-metil)-4-(4-metaxi-fenil)-7~(lrifl uor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-fúmarát (1:1) só 400 mg (1,05 mmól) G) cím szerinti vegyületet 10 ml metil-etil-ketonban visszafolyatás közben argon-atmoszférában tökéletesen feloldunk. Az oldathoz 0,42 g (4,2 mmól, 4 ekvivalens) kálium-hidrogén- karbonátot, majd 3 ml dimetil-formamidot adunk, miközben az olajfürdő hőmérsékletét 85-90 #C-on tartjuk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, 2,15 M toluolos N,N-dimetil-2-kl6r-ctil-amin-oldatot (0,98 ml, 2,1 mmól) adunk hozzá és még 5 órán át melegítjük. A reakciókeveréket lehűtjük, etilacetáttal hígítjuk, vízzel és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. A nyers, szabad amin-anyagot kovasavgélen tisztítjuk, 10% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva. így 260 mg tiszta cisz szabad amin-terméket kapunk. Ezt az anyagot metanolban feloldjuk és ekvivalens mennyiségű fumirsawal kezeljük, így 320 mg dm szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 152-157 *C Elemi összetétel a C28H33N2F3O7.032 HjO képletre: számított: C 58,76, H 5,92, N 4,90, F 9,96% talált: C 58,88, H 5,97, N 4,86, F 10,12%. 2 példa (dsz)-l-[2-(Dimetil-amino)-etil]-13,43-tetrah idro-4-(4-metoxi-fenil)-3-[(metiltio)-metilJ-7-(trif luor-metil)-2H-l-bcnzazepin-2-on-fumarát (1:1) só A) 7-(Ttifhior-metil)-l,3,4-5-tetrahidro-4-(4-metaxi-fenU)-3-[(mtíil-tio)-metil]-2H-l-benzazepin-2 •on l,00g(2,88 mmól) 1. példa F) cím szerinti vegyülethez 5 ml dimetil-formamidban keverés közben szobahőmérsékleten argonatmoszférában 300 mg, (4,28 mmól, 13 ekvivalens) nátrium-metántiolátot adunk. 15 perc múlva a keveréket éterrel hígítjuk és 2 x vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mos-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
