201308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201308 B 2 x vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az éteres fázist, amely fehér, szilárd emulziót tartalmaz, szivatással szűrjük és a szilárd terméket éterrel kétszer leöblítjük, vákuumban szárítjuk, így 760 mg A) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 224-226,5 °C (90% cisz és 10% transz vegyületet tartalmaz). B) (cisz)-l-[2-(Dimetil-amino)-etiI]-l,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metaxi-fenil)-3-[(metil-tio)-metil]-7-tr ifluor-metil)-2h-l-benzazepin-2-on-fumarát (1:1) só 750 mg (1,9 mmól) A) cím szerinti vegyületet 20 ml metil-etil-ketonban visszafolyatás közben argonatmoszférában feloldunk. Az oldathoz 0,76 g (7,6 mmól, 4 ekvivalens) kálium-hidrogén-karbonátot adunk, miközben az olajfürdő hőmérsékletét 85-90 °C-on tartjuk. Az elegyet 15 percig keverjük, majd 2,15 M toluolos N,N-dimetil-2-klór-etil-amin-oldatot (1,8 ml, 3,8 mmól) adunk hozzá és még 5 órán át melegítjük. Ezután a keveréket lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, vízzel és 1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. A nyers szabad amin-terméket (960 mg) izopropil-éter/hexán keverékéből végzett kristályosítás után kapjuk. A kristályosítás utál kapott tiszta cisz-terméket metanolban feloldjuk, keverés közben 1 ekvivalens fumársawal kezeljük, majd koncentráljuk és vákuumban szárítjuk. így 520 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában, olvadáspontja 130- 134 °C. Elemi összetétel a C28H33N2F3O6S képletre: számított: C 57,72, H 5,71, N 4,81, S 5,50, F 9,78%, talált: C 57,71, H 5,86, N 4,78, S 5,47, F 9,55%. 3. példa (cisz)-3-(2-Acetoxi-etil)-l-[2-(dimetil-amino)etil]-l,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-7-(triflu or-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklor id A) 7-(Trifluor-metil)-l,3,4,S-tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)-l-(metaxi-metil)-4-(4-metaxi-fenil)-2 H-l-benzazepin-2-on 360 mg (7,5 mmól) 50%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenzióhoz, amit száraz éterrel néhányszor előre mostunk, 30 ml száraz dimetil-formamidban oldott 1,9 g (5 mmól) 1. példa C) cím szerinti vegyületet csepegtetünk. Az elegyet 0-5 °C-on még 20 percig keverjük, majd 800 pl (10 mmól) bróm-metil-metil-étert csepegtetünk hozzá és a fenti hőmérsékleten még 1 órán át keverjük. A feleslegben lévő nátrium-hidridet víz hozzáadásával elbontjuk. A keveréket éterrel hígítjuk és vízzel mossuk, a vizes fázist etil-éterrel háromszor mossuk, az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. A nyers olajos maradékot flash-kromatografáljuk, így 1,67 g A) cím szerinti vegyületet kapunk, mint színtelen olajat. B) 3-Allil-l,3,4,5-letrahidro-3-(metOixi-karbonil)l-(metoxi-metil)-4-(4-metaá-fenil)-7-(trifluor-meti l)-2H-l-benzazepin-2-on Nátrium-hidrid szuszpenzióhoz (384 mg, 8 mól, 50%-os olajos diszperzió) 35 ml száraz dimetil-for-9 mamidban, amit jeges vízfürdőben lehűtöttük, keverés közben 8 ml dimetil-formamidban oldott 917 mg (21 mmól) A) cím szerinti vegyületet adunk. 30 perc múlva 0-5 °t-on egy részletben 1,5 ml allilbromidot adunk az elegyhez. Az elegyet 0-5 °C-on még 3 órán át állni hagyjuk, majd a feleslegben lévő hidridet víz hozzáadásával elbontjuk. A reakciókeveréket éterrel hígítjuk és vízzel mossuk. A vizes fázist éterrel háromszor extraháljuk, az egyesített etil-éteres extraktumokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és koncentráljuk. A nyers maradékot flash-kromatográfiának alávetjük, így fehér kristályos anyag alakjában 905 mg B) cím szerinti vegyületet kapunk. C) 3-Allil-l,3,4,S-tetrahidro-3-(metcm-karbonil)- 4-(4-met<xá-fenil)-7-(trifluor-metil)-2H-l-benzazep in-2-on 905 mg (1,9 mmól) B) cím szerinti vegyület 40 ml metanollal készített szuszpenziójához keverés közben 8 ml tömény kénsavat és 720 mg (8 mmól) vízmentes lítium-bromidot adunk. A reakciókeveréket 9 órán át visszafolyatással melegítjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A savat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával gondosan semlegesítjük, és a keveréket etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. így 858 mg C) cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér szilárd anyag alakjában. D) (cisz)-3-AIlil-1,3,4,5-tetrahidro-4-(melaxi-fenil)-7-(trifluor-metil)-2H-l~benzazepin-2-on 42,94 g (0,099 mól) C) cím szerinti vegyület 1- 2% vizet tartalmazó 300 ml piridinnel készített oldatához keverés közben 53,34 g (0,4 mól) lítium-jodidot adunk, és a keveréket éjszakán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a piridin legnagyobb részét vákuumban desztillálva eltávolítjuk. A maradékot kloroformban feloldjuk és 1 n sósav-oldattal négyszer, majd telített sóoldattal mossuk. A kloroformos extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. így vöröses maradékot kapunk, amit metanollal eldörzsölve 19,87 g tiszta cisz D) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában. E) (cisz)-7-(Trifluor-metil)-l,3,4,5-tetrahidro-3- (2,3-dih idraxi-propil)-4~(4-metaxi-fen il)-2H- 1-ben zazepin-2-on 1,86 g (5 mmól) D) cím szerint vegyület 30 ml desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 200 pl ozmium-tetroxid-oldatot (1 g 10 ml éterben) adunk. Ezután 880 mg (6J5 mmól) (13 ekvivalens)N-metU-morfolino-N-oxidot 3 ml vízben az elegyhez csepegtetünk. A reakdóelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a keveréket etil-acetáttal hígítjuk és vizes nátriumhidrogén-szulfit-oldatot adunk hozzá. A kétfázisú reakciókeveréket 10 percig keverve az ozmát-észt ért redukáljuk. Ezután a szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist metilén-dikloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat víz mentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncent10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
