201307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkoxicsoporttal helyettesített piridinszármazékok előállítására
HU 201307 B 1 A találmány tárgya eljárás a (III) általános képletű, alkoxicsoporttal helyettesített piridinszármazékok előállítására. Az alkoxicsoporttal helyettesített nitrogénatartalmú heteroaromás vegyületek gyógyszerek szintézinek hasznos kiindulási anyagai. Az említett vegyületek körén belül például az alkoxi-piridin-l-oxidok a fekélyellenes szerekként alkalmazott 2-(2-piridil-metil-szulfinil)-benzimidazolszármazékok és a 2-(2-piridil-metil-tio)-bcnzimidazol-származékok előnyös kiindulási anyagai (lásd a 4 255 431 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, a 45 200,74 341, 80 602, 5129,174 726 és 175 464 számú európai szabadalmi publikációkban és a 2 134 523A számú közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben). Ismeretes, hogy alkoxi-piridin-l-oxidok előállíthatók nitro-piridin-l-oxidnak alkohollal, bázis jelenlétében való reagáltatással. Megemlíthetjük például a 4-metoxi-piridin-l-oxid előállítását, amelyet 4-nitro-piridin-l-oxidnak nátrium-metoxiddal metanolban való ieagáltatásával végeznek (lásd: Yakugaku Zasshi, 63, 265 /1943/); a 4-cloxi-piridin-loxid előállítását, emylet 4-nitro-piridin-l-oxidnak etanollal kálium-karbonát jelenlétében emelt hőmérsékleten való reagáltatásával végeznek (lásd a 69 126 számú német demokratikus köztársaságbeli szabadalmi leírásban); valamint a 2,3-dimetil-4- (2,2,3,3-tetrafluor-propoxi)-piridin-l-oxid előállítását, amelyet 2,3-dimetil-piridin-l-oxidnak 2,2,3,3-tetrafíuor-propanollal terc-butoxi-káliummal emelt hőmérsékleten való reagáltatásával végeznek (lásd a 174 726 számú európai szabadalmi publikációt). Ezen eljárások végrehajtásánál azonban problémák jelentkeznek, például a kiindulási anyag vagy a termék bomlása jelentős, a hozam alacsony vagy a reakcióidő rendkívül hosszú (20-50 óra). Törekvésünk arra irányult, hogy olyan eljárást fejlesszünk ki a (III) általános képletű, alkoxicsoporttal helyettesített piridinszármazéknak nitrocsoporttal helyettesített piridinszármazékokból való előállítására, amelynek hozama jó, és a reakcióideje rövid. Azt találtuk, hogy ha egy viszonylag gyenge bázist, például kálium-karbonátot alkalmazunk fázistranszfer katalizátor jelenlétében, jó hozammal és rövid reakcióidő alatt nyerhetünk nitrocsoporttal helyettesített nitrogéntartalmú heteroaromás vegyietekből alkoxicsoporttal helyettesített nitrogéntartalmú heteroaromás vegyieteket. A találmány szerint a (III) általános képletű helyettesített piridinszármazékokat - a képletben R jelentése 4- vagy 6-helyzetű, adott esetben halogénatommal vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy feilcsoport, R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy karboxilcsoport, n értéke 0,1 vagy 2 -az (I) általános képletű, nitrocsoporttal helyettesített piridinszármazék R1 és n jelentése az előzőekben megadott - (11) általános képletű vegyülettel -R jelentése az előzőekben megadott, M jelentése hidrogénatom vagy alkálifématom - fázistranszfer katalizátor és bázis jelenlétében 2 való reagáltatásával nyerjük. Az R helyettesítőben adott esetben előforduló halogénatom például klór- vagy fluo'ratom. A következőkben a találmány szerinti eljárást részletesen mutatjuk be. A (III) általános képletű alkoxi-piridin-l-oxidok- a képletben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott, és amennyiben n értéke 2, az R1 helyettesítők lehetnek azonosak vagy különbözőek- előállítására egy (I) általános képletű nitro-piridin-l-oxidot - RT és n jelentése az előzőekben megadott- egy (II) általános képletű vegyülettel reagál - tatunk fázistranszfer katalizátor és bázis jelenlétében. Az előző képletekben az R1 helyettesítőként előforduló halogénatom lehet például klór- vagy fluoratom. Az (I) és (III) általános képletű vegyietekben azR1 helyettesítő vagy helyettesítők előnyösen 2- és/vagy 3-helyzctűek a piridin-oxid-magon. Az R helyettesítő helyén álló alkilcsoport lehet 1-8 szánatomos, előnyösen 1-4 szénatomos. Az R helyén álló halogénezett alkilcsoport halogénatomja lehet fluor-, bróm-, klór- vagy jódatom, ezek közül előnyös a fluoratom jelentés. A halogénezett alkilcsoport alkil-része 1-8 szénatomos, előnyösen 1-5 szénatomos. Különösen előnyös halogénezett alkil helyettesítők azok az 1-5 szénatomos alkilcsoportok, amelyek 3-8 fluoratommal helyettesítettek, például a trifluor-metil-csoport, a 2,2,2-trifluoretil-csoport, a 2,2,3,3,3-pcntafluor-propil-csiport, a 2,2,3,3-tetrafluor-propil-csoport, az l-(trifluormetil)-2,2,2-trifluor-etil-csoport, a 2,2,3,3,4,4,4- heptafluor-butil-csoport, és a 2,2,3,3,4,4,5,5-oktafluor-pentil-csoport. Az (III) általános képletű vegyületek közül különösen előnyös az a vegyület, amelyben R1 jelentése metilcsoport, n értéke 2, R jelentése 2,2,2-trifluor-etil-csoport és az R1 helyettesítők a 2- és a 3-helyzetben vannak. Az ROM általános képletű vegyület M jelölésű alkálifém helyettesítője lehet például lítium, nátrium vagy kálium, előnyös jelentése nátrium. A találmány szerinti eljárásban bázisként alkalmazhatunk többek között alkálifémeket, például lítiumot, nátriumot vagy káliumot, akálifém-hidrideket, például nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet, alkoholátokat, például terc-butoxi-káliumot és propoxi-nátriumot, alkálifém-karbonátokat és - hidrogén-karbonátokat, például kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot és nátrium-hidrogén-karbonátot, valamint alkálifém-hidroxidokat, például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot. A bázisok közül előnyösek az alkálifém-karbonátok és -hidrogén-karbonátok, például a kálium-karbonát, a nátriumkarbonát, a kálium-hidrogén-karbonát és a nátrium-hidrogén-karbonát. A bázisokat 1 mól nitro-piridin-l-oxidra számítva általában 1-10 mól, előnyösen 1-3 mól mennyiségben alkalmazzuk. Az alkalmazott mennyiséget azonban nem korlátozzuk az előzőekben említettekre. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott fázislranszfcr katalizátorok lehetnek például kvaterner ammóniumsók, így tetrabutil-ammónium-klorid és benzil-tributil-ammónium-klorid; kvaterner 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
