201305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(amino-alkil-tio)-metil-1,4-dihidropiridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201305 B A találmány tárgyát 2-(formil-amino-alkil-tio)metU-l,4-dihidropiridin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása képezi A találmány szerinti eljárással előállított 1,4-dihidropiridin-származékokhoz hasonló szerkezetű és hasonló hatású vegyületeket írnak le például a következő irodalmi helyeken: 0 200 524,0 222 698, 0 221 720. számú európai közrebocsátási iratok; F.R. Buhler, J. Cardiovasc. Pharmacol., 6, (Suppl. 7), (1984), 929-1113; 199 706 számú magyar szabadalmi leírás. A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlet ábrázolja. A képletben R1 jelentése -COCH3, -COQH5, -CN vagy - NO2 csoport, (1-4 szénatomos)alkoxi-karboniI- csoport, karboxicsoport, di(l—4 szénatomos)alkilamino-(l-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, R2 jelentése adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal, nitro-, Ci-4-alkoxi-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, acetil-amino-, ciano- vagy metil-szulfonil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport, a-benzo[2,3-b]- vagy az izomera-benzo[3,4-b] 1,4-dioxanil-csoport, a-benzofuroxanil-csoport vagy 3-piridil-csoport„ R3 jelentése (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoport, P jelentése hidrogénatom (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport vagy fenilcsoport, Pl jelentése hidrogénatom, ciano-(l-4 szénatomos)alkil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy P - Pl jelentése -(CH2)3- képletű csoport, m értéke 1-3, n értéke 0 vagy 1 vagy 2. Találmányunk tárgyát képezi a gyógyászatiig elfogadható sók és az optikai antipódok, azaz az enantiomerek, a lehetséges geometriai izomerek, a diasztereomerek és ezek elegyeinek az előállítása is. Az alkil-csoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport előnyösen metil-, etil-, izopropil- vagy terc-butil-csoport. Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport előnyösen metoxi- vagy izopropoxicsoport. Az 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport előnyösen metil-tio- vagy izopropil-tio-csoport. Az 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport előnyösen metoxi-, etoxi- vagy terc-butoxi-karbonilcsoport. A gyógyászatiig elfogadható nemtoxikus sók például a hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, rövidszénláncú alkil-szulfátok, rövidszénláncú alkil- vagy aril-szulfonátok, foszfátok, szulfátok, maleátok, fumarátok, szukcinátok, tartarátok, citrátok vagy egyéb ismert sók. A savakkal előállított sók bizonyos esetekben különösen előnyösek, így például a jobb oldhatóság, a jobb stabilitás, a kisebb oldhatóság, a könnyű kristályosodás és a mellékíz hiánya következtében, de ezek nem befolyásolják a szabad bázis fiziológiai hatását, ez független a sók előállításához alkalmazott sav jellegétől. Előnyös találmány szerinti vegyületek a követke1 zők: 4.(3-nitro-fenil)-, (3-klór-fenil)-, (3-ciano-fe-nil)-, (3-metoxi-fenil)-, (4-fluor-fenil)-, (3-/metil-tio/-fenil)-, (a-benzo[2,3-b]-l,4-dioxan-a-il)-, (2-fluor-5-/metil-tio/-fenil)-2-[2-/formil-amino/-etil-t io]-metil-3-(etoxi-karbonil)-5-(metoxi-karbonil)-6-metil-l,4-dihidropiridin, 2-2-/formil-amino/-2-fenil-etil-tio]-metil-3-(etoxi-karbonil)-5-(metoxikarbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-l,4-dihidropir idin diasztereoizomerje, 2-(N-formil-pirrolidin-2-il-metil-tio)-metil-3-(etoxi-karbonil)-5-(metoxi-k arbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiri din diasztereoizomerje, -2-[2-N-(2-ciano-etil)-N-formil-amino-etil-tio]-metil-3-(etoxi-karbonil)-5-(metoxi-karbonil)-4-(m-nitro-fenil)-6-metil-l,4-d ihidropiridin. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletekben Rí, R2, R3, P, Pl jelentése és m értéke a megadott és Y és Yi közül az egyik jelentése tiolcsoport vagy maszkírozott tiolcsoport, így például tio-C2-Ci2-alkanoil-észter-csoport, a másik ismert lehasadó csoport, így klór-, bróm- vagy jódatom, trifluor-metánszulfonát-csoport, alkil- vagy arilszulfonát-csoport - reagáltatunk és így tioéter-kötést alakítunk ki, vagy b) egy (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű alkilidén-vegyülettel - a képletben Ri, R2, R3, P, Pl jelentése és m értéke a megadott - ciklizálunk, vagy c) egy (VI) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű alkilidénvegyülettel - a képletekben R2, R3, P, Pl jelentése és m értéke a megadott és Rí jelentése előnyösen (1-4 szénatomos)alkoxikarbonil-csoport, -CN, -COCH3 vagy COQHs csoport, ciklizálunk, vagy d) egy (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben Ri, R2, R3, P, Pi jelentése és n értéke a megadott - formilezünk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet oxidáljuk és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyület sójává alakítjuk. Az előzőekben ismertetett a)-d) eljárásokkal olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyek továbbalakíthatók, így oxidálhatók, sóvá alakíthatók. A (II) és (III) általános képletű vegyületek között lefolytatott tio-éterezési reakciót ismert módon folytatjuk le, mintegy ekvimoláris mennyiségű reagensek felhasználásával inert oldószerben -20 °C és +60 °C közötti hőmérsékleten, bázis jelenlétében. Megfelelő oldószerek az alkoholok, az amidok, a lineáris vagy ciklusos éterek, a ketonok, az észterek, a halogénezett szénhidrogének, a bázis lehet alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, -karbonát, hidrogén-karbonát, -alkoholát, -hidrid, -amid, vagy szerves bázis, így trietil-amin vagy piridin. Az (I) általános képletű vegyületek tioéter-kötésének - a képletben n értéke 0 - a szelektív oxidálását olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyeknek képletében n értéke 1 vagy 2, inert oldó2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
