201305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(amino-alkil-tio)-metil-1,4-dihidropiridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201305 B szerben, így etil-acetátban, etil-formiátban, diklórmetánban, 1,2-dikIór-eténban kloroformban vagy ezek elegyében folytatjuk le 1 vagy több mólekvivalensnyi persawal, így perbenzoesawal, m-klór-perbcnzoesawal, perjódsawal, monoperftálsawal, perecetsawal, perhangyasawal, vagy peroxi-trifluorecetsawal -30 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. A reakciót 0 °C feletti hőmérsékleten folytatjuk le. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében n értéke 1,1 mólekvivalensnyi persawal, az olyan vegyületeket, amelyeknek képletében n értéke 2, két vagy több mólekvivalensnyi persawal állítjuk elő. A (IV), illetve (VI) általános képletű enaminszármazékoknak az (V), illetve (VII) általános képletű etilén-származékokkal lefolytatott ciklizálási reakcióját az ismert Hantzsch-reakció szerint folytatjuk le (F. Brody és P.R. Ruby „Pyridnes and its derivatives, I.rész, 355-533 oldal, A. Weissbenger Interscience, New York 1960). A (VIII) általános képletű vegyület fomilezését szintén ismert módon folytatjuk le, például inert oldószerben, így dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban 5-10 mólnyi feleslegben alkalmazott hangyasawal való kezeléssel és a reakcióelegynek 18 órán át 70-120 °C hőmérsékleten való melegítésével. A (VIII) általános képletű aminovegyületet inert száraz oldószerben, így tetrahidrofuránban, benzolban, etil-acetátban, dimetil-formamidban vagy ezek elegyében is reagáltathatjuk legalább 0,1 mólnyi feleslegben alkalmazott N-formÍl-imidazol!al; a reakciót előnyösen szobahőmérséklet és 5 °C közötti hőmérsékelten folytatjuk le 10 perc és 1-2 óra közötti ideig. Ugyancsak reagáltathatjuk a (VIII) általános képletű vegyület sóját (hidrobromidját, nitrátját, szulfátját, vagy hemiszulfátját) feleslegben alkalmazott formamiddal 60-90 °C hőmérsékleten néhány perctől 3 óráig terjedő ideig. Az Y helyén halogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket a 21875 A/85 számú olaszországi szabadalmi bejelentésben, az Y helyén tiol- és/vagy maszkírozott tiolcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket a PCT/EP86/00445 számú bejelentésben ismertetik. A még nem ismert (III) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatók a kereskedelemben hozzáférhető vegyületekből ismert, biztonságos és nem költséges eljárásokkkal. A (III) általános képletű vegyületek előállíthatók a kereskedelemben hozzáférhető (IX) általános képletű amino-alkoholokbó! - a képletben m értéke, P és Pi jelentése a megadott - vagy a megfelelő amino-karboxi-észter vagy -laktám redukálásával. A (IX) általános képletű vegyületek könnyen alakíthatók a (III) általános képletű vegyületekké ismert formilezési reakcióval vagy az alkoholos csoportok tiolcsoporttá való átalakításával. Az (V) általános képletű vegyületeket a (X) általános képletű vegyületekből - a képletben P, Pi, X, m és Ra jelentése és m értéke a megadott - a (XI) általános képletű aldeidekkel- a képletben R2 jelentése a megadott - lefolytatott Knovenagel-3 kondenzációs reakcióval állíthatjuk elő, a (VII) általános képletű vegyületeket pedig a (X) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő ammóniával vagy ammóniumsóval. A (X) általános képletű vegyületeket például a (III) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő 4-klór-3-oxo-butánsawal végzett tioéterezési reakcióban. A (IV) és (XI) általános képletű vegyületek ismertek vagy könnyen hozzáférhetők. Bizonyos találmány szerinti formil-amino-alkiltio-metil-származékok, így a 2-(formil-amíno)-etiltio-4-(m-nitro-fenil)-3-(etoxi-karbonil)-5-(metoxi -karbonil)-6-metil-dihidropiridin kiváló tulajdonságú, így alacsony az orális akut toxicitása és érzékeny kísérleti állatoknál, például kutyáknál jól elviselhető, emellett erős és hosszantartó antihipertenzív hatású nagyon kis adagolási mennyiségnél, például 0,2 mg/kg mennyiséget éber SH patkányoknál naponta egyszer orálisan alkalmazva. A vegyületek antihipertenzív hatása a vizsgált tartományban, például 0,05-0,8 mg/kg mennyiségnél függ az adagolástól. A maximális hipotenzív hatás a beadagolt mennyiséggel arányosan a beadagolást követően 5-7 óra múlva lép fel és a vérnyomás a csökkentett értéken marad legalább további 4-5 órán át. Az antihipertenzív hatás fokozatos megindulása nem kapcsolódik reflex techikardiával, amely gyakran megfigyelhető más antihipertenzív szerekkel, így például hidrazinnal és számos dihidropiridinszármazékkal hasonló kísérleti modellben való kezelés esetén. Ennek ellenére nem figyelhető meg lényeges változás a vérnyomásban és a pulzusszámban, ha a hatóanyagokat naponta egyszer adagoljuk orálisan a megadott adgolási mennyiségben normál vérnyomású éber patkányoknak. Ha a hatóanyagokat két héten át naponta egyszer orálisan 0,1-0,8 mg/kg mennyiségben adagoljuk, a vérnyomás fokozatosan csökken az adagolás függvényében éber SH patkányoknál. 0,2-0,4 mg/kg hatóanyagmennyiség elegendő a vérnyomás fokozatos stabilizálásához és a vérnyomásnak 24 órán át csökkentett szinten való tartásához. A kezelés befejezése után nem lép fel akut hipertenzív újratelődési hatás, de a következő 2-3 napban a vérnyomás fokozatosan a kezdeti értékre nő. Hasonló farmakológiai profilt mutat számos (III) általános képletű 2-(amino-alkil-tio-metil)-1,4-dÍhidropiridin-származék. Ezek hatásos antihipertenzív szerek orálisan vizsgálva éber SH patkányokban és szubkrónikus toxikológiai vizsgálatok során hím és nőstény nomál vérnyomású patkányok számára jól elviselhetők, attól függetlenül, hogy a vegyületek közül többnek alacsony az LDso-értéke egereknél orálisan vagy intraperitonálisan alkalmazva. Az akut toxicitási vizsgálatok eredményeit az 1. táblázatban adjuk meg; SH patkányoknál ugyanazokat a hatóanyagokat vizsgáltuk orálisan (200- 250 g/testtömeg) és 1,6 mg/kg értéknél tapasztaltuk a vérnyomás maximális csökkenését, ami mintegy 30-80 Hgmm volt, kivéve az 1,4,21,20 és 31 számú 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
