201304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos karbamid származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201304 B 61. példa N-(3-Amino-fenil)-N’-[3-(3-piperidino-metil-f enoxi)-propil]-karbamid előállítása N-(3-nitro-fenil)-N’-[3-(3-piperidino-metil-fe noxi)-propil]-karbamidnak (4,6 g) etanolban (46 5 ml) készített elegyéhez hozzáadunk ónt (2,6 g). A reakcióelegyhez ezután tömény sósav-oldatot (1,9 ml) adunk szobahőmérsékleten keverés közben, majd vízfürdőn történő melegítés közben további tömény sósav-oldatot (18,2 ml) adagolunk. A kapott reakcióelegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, vízzel (100 ml) hígítjuk, vizes nátrium-hidroxid-oldalta! meglúgosítjuk és diklór-metánnal (200 ml) extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid- ^ oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így a nyers csapadékot (3,8 g; 88,4%) kapjuk. A kapott csapadékot kétszer etanolból átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet (1,8 g) kapjuk, op.: 116-118 °C. Elemanalízis a C22H30N4O2 összegképlet alapján: számított: C 69,08; H 7,91; N 14,65; „ kapott: C 68,91; H 7,90; N 14,54. ° 7 62. példa N-Metil-N’-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-pro - pil]-karbamid előállítása Dimetil-formamidhoz (10 ml) hozzáadunk hűtés közben részletekben nátrium-hidridet (0,7 g, 60%os olajos), majd hozzácsepegtetjük 3-piperidinofenol (3,3 g) és dimetil-formamid (7 ml) elegyét és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez szobahőmérsékleten hozzáadunk N-(3-klór-propil)-N’-metilkarbamidot (2,6 g) és a kapott reakcióelegyet a megadott hőmérsékleten keverjük 3 órán át. Az így kapott reakcióelegyet vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot petroléterben szuszpendáljuk és szűréssel összegyűjtjük, így a nyers csapadékot (2,8 g, 52,8%) kapjuk. A kapott csapadékot etil-acetátból átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet (0,5 g) kapjuk. A kapott vegyület azonos a 21. példa szerinti vegyülcttel. 63. példa A 3. táblázatban megadott vegyületet a 62. példa szerint állítjuk elő. 8 3. táblázat (I) általános képletéi vegyület A példa szán Rl a A X R2 (°C) op. Összegképlet Elemanalizis (Kapott 1 C H N 1 63 HO-^-CH„CH CH - 2 2 2 0 H0K>Et 142-144 C24H33N3°4 67,42 7,78 9,83 67,23 7,86 9,74 64. példa N-Etil-N’-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propi l]-karbamid előállítása Dimetil-formamidhoz (5 ml) nátrium-hidridet (0,5 g, 60%-os olajos) adunk jéghűtés közben részletekben, majd 3-piperidino-fenol (2,3 g) és dimetil-formamid (7 ml) elegyét csepegtetjük a reakcióelegyhez és a kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez szobahőmérsékleten N-(3-klór-propiI)N’-metil-karbamidot (2,0 g) adunk és a reakcióelegyet a megadott hőmérsékleten keverjük 3 órán át, majd 1 éjszakán át állni hagyjuk. Az így kapott reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bcpároljuk. A kapott visszamaradó anyagot petroléterből kristályosítjuk, szűréssel összegyűjtjük, így a cím szerinti vegyületet (0,6 g) kapjuk. A szűrletet bepároljuk, szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (eluálószerként acetont alkalmazunk) és így további cím szerinti vegyületet (0,8 g) kapunk. A kapott vegyület azonos a 16. példa szerinti vegyülettel. 50 A találmány szerint előállított vegyületek hisztamin-Hz-receptor antagonisták és erős gyomorsavelválasztást gátlók és gyomor-citoprotektív hatásúak. Ezeket a hatásokat a következő kísérleti példákban mutatjuk be. 55 1. kísérleti példa Gyomorsav-elválasztott gátló hatás Hím, mintegy 200 g tömegű Donryu patkányokat a kísérlet megkezdése előtt 24 órával éheztetünk, 60 Uretánnal való altatás közben (1,25 g/kg, i.p.) a hasukat felmetszettük és a gyomorkaput eltávolítoltuk. Az clőgyomorba gyomorkanült implantáltunk (akut fisztula módszer). A kanülön keresztül a gyomorsavai vizsgálati csövekbe gyűjtöttük órán- 65 ként és litráltuk a kapott sav mennyiségét. Az első 8
