201303. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidin-származékok előállítására
HU 201303 B 1800-2800 cm'1 széles (OH 1730 (COOH) 1600 nagy, széles (COO‘) 885,767,720,662. Az N-a-metil-benzil-azetidin-3,3-dikarbonsav bomlás közben 165®C-on, azN-a-metil-benzil-azetidin-3-karbonsav 166-167 °C-on olvad. 14. példa A 13. példa szerint járunk el, de N-a-metil-benzilamin helyett benzhidril-amint használunk és így N-benzhidril-azetidin-3,3-dikarbonsavat állítunk elő, amelynek NMR spektruma D2O + NaOH-ban a következő: 7,25 ppm 10 H (m) 4.4 ppm 1H (s) 3.5 ppm 4 H (s). Op.: 175 °C (bomlik). Az N-benzhidril-azetidin- 3-karbonsav 195-198 °C-on olvad. 15. példa N-benzil-3-(hidroxi-metil)-azetidin-3-karbons av előállítása elektrolitikus oxidációval Egy 800 ml-es főzőpoharat ellátunk egy 13,5 cm magas, 8 cm átmérőjű hengeres nikkelhálóanóddal, amelynek hálójellemzői: lyukbőség 0,16 mm, drótsűrűség 0,1 mm, valamint egy központilag elhelyezett 2 cm átmérőjű rozsdamentes acélrúdkatóddal. Az elektroliziscellát ellátjuk egy teglontetővel és egy mágneses keverőrúddal, hogy így a cella tartalmát intenzíven keverjük. Ha a 2. példa szerint végezzük a nikkelanód aktiválási lépést, a cellát megtöltjük 100 ml 1 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldattal és hozzáadunk 20,7 g N-benzil-3,3-bisz(hidroxi-metil)-azetidint. Az elektrolízist 25 °C-on végezzük, a cellán 0,62 A erősségű áramot engedünk keresztül (nikkelanód és acélkatód) 6 óra hosszat, majd 5 óra hosszat 3,5 A áramot (azonos elektródpolaritás) és összesen 8 F/mól N-benzil-3,3-bisz(hidroxi-metil)-azetidint engedünk keresztül. Az elektrolizisterméket úgy dolgozzuk fel, hogy a legtöbb vizet elpárologtatjuk és így 60 g félig szilárd maradékot kapunk, amelyet 200 ml etanolban felforralunk. Hűtés után a szilárd anyagot leszűrve N-benzil-azetidin-3,3-dikarbonsav-dinátriumsót kapunk. Az etanolos szűrletet lepároljuk és a maradék koncentrált alkálioldatot 200 ml tetrahidrofuránnal keverjük és így fehér szilárd anyagot kapunk a sárga felső réteg és a színtelen vizes réteg határfelületén. Ezt a szilárd anyagot üvegszűrőn leszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk és így N-benzil-3-(hidroxi-metil)-azetidin-3-karbonsav-nátri umsót kapunk. Ezt a sót vízben oldjuk és az oldhatatlan szennyeződéseket leszűrjük, sósavval pH = 2-re savanyítjuk és éterrel extraháljuk. A terméket ezután nátrium-hidrogén-karbonáttal pH = 7-re semlegesítjük és a szervetlen anyagtól elváló aminohidroxisavat standard módszerrel 5 g fehér szilárd anyaggá alakítjuk, amely N-benzil-3-(hidroximetil)-azetidin-3-karbonsav színképjellemzői a következők: NMR: 7,50 ppm 5 H (s) (D2O) 435 ppm 2 H (s) 11 4,20 ppm 2 H (s) 4,12 ppm 2 H (s) 3,72 ppm 2 H (s). IR csúcsok 3250 (nagy, széles), 1800-2800 (széles; OH sávok), 1620 (nagy, széles COO'), 1060 (nagy, éles), 880,760,705-nél. 16. példa N-benzil-azetidin-3,3-dikarbonsav átalakítása N-benzil-azetidin-3-kar bonsavvá 6 g (25 mmól) N-benzil-azetidin-3,3-dikarbonsav és 60 g ecetsav elegyét 95 °C-ra melegítjük keverés közben. Ennek következményeképpen széndioxid fejlődik és feloldódik a szilárd anyag. 1 óra múlva 95 °C-on megszűnik a gázfejlődés és az NMR analízis szerint az N-benzil-azetidin-3-karbonsav képződése dekarboxilezése befejeződik. 17. példa N-benzil-azetidin-3,3-dikarbonsav-dinátriumsó átalakítása N-benzil-3-karboxi-azetidinné N-benzil-azetidin-3,3-dikarbonsav és nátriumkarbonát elegyét (összesen 7,5 g, 2:1 tömegarányba) feloldjuk 100 ml toluol és ecetsav 2:1 térfogatarányú elegyében. Eközben a nátrium-karbonátból azonnal széndioxid szabadul fel. Az elegyet melegítjük, keverjük, majd Dean és Stark féle vízelválasztó felett refluxáltatjuk. Félóra múlva a széndioxid fejlődés megszűnik és másfél ml ecetsav-víz elegye válik el. Az enyhén zavaros oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre. A fehér pelyhes szilárd anyag 3,6 g nátrium-acetátot tartalmaz, ezt szűréssel eltávolítjuk. A tiszta szűrletet desztillálva 4,5 g N-benzil-3-karboxi-azetidint kapunk. 18. példa N-benzil-azetidin-3-karbonsav átalakítása azetidin-3-karbonsawá A 16. példa szerint N-benzil-azetidin-3-karbonsav-oldatát 50 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 0,6 g 10 tömeg% palládiumot tartalmazó palládiumcsontszén katalizátort. Hidrogént buborékoltatunk rajta keresztül 3 óra hosszat atmoszférikus nyomáson. NMR spektroszkópia szerint ekkor a hidrogénolizis befejeződik. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson addig pároljuk be, amíg kristályok nem válnak ki. 50 ml izopropanol hozzáadása után a termék kicsapódik. Szűrés és szárítás után a csapadékból 2,39 g azetidin-3-karbonsavat kapunk, amelynek tisztasága HPLC kromatográfiásan 97,4 tömeg%-os. A termék a 16. példa szerinti N-benzil-azetidin-3,3-dikarbonsavhoz viszonyítva: 93%os termeléssel keletkezik. Op.: 285-187 °C (bomlik). 19. példa N-tozil-azetidin-3-karbonsav átalakítása azetidin-3-karbonsawá 100 ml-es vízhűtővel ellátott főzőpoharat ellátunk kb. 10 cm2 területű higanytócsakatóddal és a katóddal párhuzamosan egy 10 ml térfogatú üveganódot tartalmazó platinaorsóanóddal. A katolittól (katód térben levő elektrolit) az anódot a porózus zsugorított üveglemez választja el. A katód potenciálját fül kapillárissal ellenőrizzük, amelynek he12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
