201303. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidin-származékok előállítására
HU 201303 B oldhatatlan anyagot (kívánt tennék nátriumsó és nátrium-bromid) elkülönítjük és feldolgozva N- benzil-azetidin-33-dikarbonsavat kapunk. 8. példa N-tozil-33-bisz(hidroxi-metil)-azetidin oxidálása „in situ képzett nikkel-peroxiddal 63 g nátrium-hidroxidot 50 ml vízben oldunk és hozzáadunk 1 g nikkel-kloridot és 4,4 g N-tozil-33- bisz(hidroxi-metil)-azetidin Op.: 86-87 °C 6 óra alatt 9,6 g brómot adunk a zöld szuszpenzióhoz intenzív keverés és hűtés közben. Az elegyet éjjel keverjük és a nikkel-peroxid utolsó nyomait nátrium-szulfittal elbontjuk. A zöld csapadékot leszűrjük és a tiszta szűrletet sósavval pH = 1-re savanyítjuk. Éterrel extrahálva kapjuk a kívánt N-tozil-azetidin-33-dikarbonsavat. Op.: 169 °C (bomlik). 9. példa Nikkel-peroxid fejlesztése klór segítségével A 8. példában leírt módszerrel járunk el, de bróm helyett klórt használunk és a zöld csapadék eltávolítása után tiszta szűrletet kapunk. Ezt a szűrletet bepároljuk és 50 ml etanolt adunk hozzá. A kivált nátriumsókat leszűrjük, 25 ml vízben felvesszük és 36%-os sósavval megsavanyítjuk pH = 1 értékre és így fehér csapadék formájában N-tozilazetidin-33-dikarbonsavat kapunk. 10. példa Nikkel-peroxid előállítása nátrium-perszulfáttal A 8. példa szerint járunk el, de bróm helyett nátrium-perszulfátot használunk (Na2S20s, 20 g) és így N-tozil-azetidin-3,3-dikarbonsav és N-tozil- 3-(hidroxi-metil)-3-karboxi-azetidin elegyét kapjuk. 11. példa N-benzil-3-(hidroxi-metil)-azetidin oxidálása „in situ előállított nikkel-peroxiddal 1,7 g nátrium-hidroxidot és 0,35 g nikkel-kloridot 20 ml vízben feloldunk. 1,06 g N-benzil-3-(hidroxi-metil)-azetidint feloldunk 10 ml dioxánban és a két oldatot összekeverve tejszerű emulziót kapunk. 2 g brómot adunk hozzá cseppenként 4 óra alatt 20 °C-on és 3 óra hosszat tovább keverve a nikkel-peroxid feleslegét nátrium-szulfittal elbontjuk és a csapadékot leszűrjük. A tiszta szűrletet először pH = 3-ig savanyítjuk és éterrel extraháljuk, majd pH = 7-ig semlegesítjük nátrium-hidroxiddal és az oldatot szárazra pároljuk. A sómaradékokból N-benzil-azetidin-3-karbonsavat nyerünk ki. 12. példa N-benzil-azetidin-3,3-dikarbonsav előállítása a nyers dinátriumsóból A 4. példa szerint előállított 72,6% tisztaságú 128 mmól 493 g N-benzil-azetidin-3,3-dikarbonsav-dinátriumsót feloldunk 150 ml vízben, az oldatot szobahőmérsékleten megsavanyítjuk 36 t%-os koncentrált sósav 1 óra alatt történő lassú hozzáadásával, amíg a pH = 1,5 értéket el nem ér. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 27,3 g N-benzil-azetidin-3,3-dn«rbonsavat ka-9 punk, amely HPLC kromatográfia szerint 100%-os tisztaságú. A dinátriumsóra számított moláris termelés 91%. 13. példa N-a-metil-benzil-azetidin-3,3-dikarbonsav előállítása „in situ előállított nikkel-peroxiddal történő oxidációval A) 104,3 g 2,2-bisz(bróm-metil)-propán-l,3-diolt és 34,8 g acetont feloldunk 150 cm3 62/82 petroléterben, hozzáadunk 0,4 g para-toluol-szulfonsavat és az elegyet 4 és fél óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt Dean Stark féle vízelválasztó felett. A petroléter oldószert és az aceton feleslegét ledesztilláljuk és 42,5 g nátrium-karbonátot és 20 cm3 xilolt adunk az acetáltermékhez, majd hozzáadunk még 48,5 g dl-a-metil-benzil-amint, 33,5 nátrium-hidroxidot és 60 cm3 xilolt. Ezt az elegyet intenzív keverés közben Dean Stark féle vízelválasztó felett forraljuk és egy kis xilolt ledesztillálva elérjük a 160 °C-os reakcióhőmérsékletet. 62 óra múlva az elegyet lehűtjük 50 °C-ra, további xilolt adunk hozzá és a szilárd maradékot leszűrjük és a szűrletet vízzel mossuk. A xilol fázist ezután 20 t%-os sósav-oldatok kis adagjaival mossuk, amíg a vizes fázis savas maradt. Az összeöntött sósav-extraktumokat intenzív keverés közben pH = 12,4 értékig lúgosítjuk szilárd nátriumhidroxid hozzáadásával. A fehér szilárd anyagot leszűrjük és a szűrletet vízzel mossuk. A xilol fázist ezután 20 t%-os sósav-oldatok kis adagjaival mossuk, amíg a vizes fázis savas maradt. Az összeöntött sósav-extraktumokat intenzív keverés közben pH = 12,4 értékig lúgosítjuk szilárd nátriumhidroxid hozzáadásával. A fehér szilárd anyagot leszűrjük, mossuk és szárítjuk. N-a-(metil-benzil)-3,3-bisz(hidroximetil)-azetidint kapunk, amelynek NMR spektruma CDCl3-CD30H-ban a következő: 7,18 ppm 5 H (s) 3,3 ppm 1 H (m) 3,65 ppm 4 H (s) 2,95 ppm 4 H (m) 1,15 ppm 3 H (d). B) 12,6 g nátrium-hidroxidot és 2,0 g nikkel-kloridot hidrát formájában feloldunk 100 cm3 vízben és hozzáadunk 6,63 g A) pont szerinti diol-terméket. 20,5 g brómot csepegtetünk hozzá 25 °C-on intenzív keverés közben 4 óra alatt. Az elegyet egész éjjel 15 óra hosszat keverjük, ekkor a fekete szín zölddé változik. A kivált nikkel-hidroxidot leszűrjük és a maradékot feldolgozva N-ot-(metilbenzil)-azetidin-3,3-dikarbonsav-dinátriumsót kapunk vízoldékony fehér por formájában (Op. nincs). NMR spektrum a D2Ű-ban a következő: 7,40 ppm 5H (s) 1,25 ppm 3H (d) 3,5 ppm 5H (m). Az IR spektrum a következő csúcsokat mutatja: 1620 cm'1 nagy széles (COO') 1380 (kicsi), 1240 (kicsi), 1205 (kicsi), 1145,805 (kicsi), 765,705. A szabad savat előállíthatjuk úgy is, hogy a dinátriumsót vízben oldjuk és sósavval pH = 1,8-ra savanyítjuk. A termék IR spektrumcsúcsai a következők: 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
