201302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazodiazepinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201302 B

4,51 (1H, m); 3,73 (1,5H, d, J = 9Hz); 3,69 (1,5H, d, J = 9Hz); 3,50 (1H, m); 3,05 (4H, m); 2,5-1,6 (11H, m).

50. példa

0,1 g oktahidro-9(S)-{[metoxi-(4-nitrofenetil)foszfmil]-metil}-6,10-dioxo-6H-pindazo[l,2-a][l, 2]diazepin-l(S)-karbonsav és 1 ml acetonitril oldatához nitrogén-atmoszférában 1 ml trimetil-szililbromidot adunk. Az oldatot 20 °C-on 30 percen át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot vizes acetonban oldjuk, az oldatot 30 percen át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel kezeljük. Amorf szilárd anyag alakjában 0,075 g oktahidro-9(S)-{[hidroxi-(4-nitro-fenetil)-foszfinil]-meti l}-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l( S)-karbonsavat kapunk.

NMR: 5 (CD3OD, 400 MHz): 8,19 (2H, d, J = 8Hz); 7,52 (2H, d, J = 8Hz); 5,35 (1H, m); 4,50 (1H, m); 3,52 (1H, m); 3,15 (1H, m); 2,98 (3H, m); 2,40 (2H, m); 2,24 (2H, m); 2,07 (2H, m); 1,90 (2H, m); 1,70 (3H, m).

51. példa

0,12 g oktahidro-9(S)-{[hidroxi-(4-nitro-fenetil)-foszfinil]-mctil}-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a ][l,2]diazepin-l(S)-karbonsavat 50 ml metanolban 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében 5 órán át hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel kezeljük. Amorf szilárd anyag alakjában 0,1 g 9(S)-{[(4-amino-fenetil)-hidroxi-foszfinil]-metil}-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2 -a] [ 1,2] diazepin-1 (S)-karbonsavat kapunk.

NMR: 6 (D20,300 MHz): 7,43 (2H, d, J = 8Hz); 7,36 (2H, d, J = 8Hz); 5,23 (1H, m); 4,40 (1H, m); 3,39 (1H, m); 3,08 (2H, m); 2,90 (2H, m); 2,26 (4H, m); 1,91 (4H, m); 1,70 (2H, m); 1,58 (1H, m).

52. példa

0,125 g oktahidro-9(S)-{[metoxi-(4-nitro-fenetil)-foszfinil]-metil}-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a ][l,2]diazepin-l(S)-karbonsavból az 51. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,112 g 9(S){[(4-amino-fenetil)-metoxi-foszfiniI]-metil}-okta hidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a] [1,2] diazepin -l(S)-karbonsavat állítunk elő, gumiszerű termék alakjában. MS: m/e 437 (M+).

53. példa

0,11 g 9(S)-{[(4-amino-fenetil)-metoxi-foszfinil]-metil}-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2 -a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsavat 3 ml acetonitrilben oldunk és 3 ml trimetil-szilil-bromifot adunk hozzá. Az oldatot 20 °C-on 90 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot vizes acetonnal kezeljük és újra bepároljuk. Preparatív nagynyomású folyadékkromatografálás után amorf szilárd anyag alakjában 0,025 g oktahidro-9(S)-{[hidroxi-[4-(limino-etil-amino)-fenetil]-foszfmil-metil}-6,10-d ioxo-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav at kap . nk.

NW. R: 6 (CD3OD, 300 MHz): 7,45 (2H, d, J =8Hz); 7,26 (2H, d, J = 8Hz); 5,35 (1H, m); 4,50 (1H, n ); 3,49 (1H; m); 3,15 (1H, m); 2,97 (3H, m);

29

2,39 (3H; s); 2,38 (2H, m); 2,24 (2H, m); 2,05 (2H, m); 1,89 (2H, m); 1,70 (3H, m).

Az alábbi példákban hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.

54. példa

A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk:

30

Komponens Mennyiség, tablettánként

(I) általános képletű hatóanyag

10,0 mg

Laktóz

125,0 mg

Kukoricakeményítő

75,0 mg

Talkum

4,0 mg

Magnézium-sztearát

1,0 mg

Tabletta össztömege: 215,0 mg

SS.péla

A gyógyszergyártás

önmagukban ismert módszreivel alábbi összetételű kapszulákat készítünk:

KomponenesMennyiség kapszulánként

(I) általános képletű hatóanyag

25,0 mg

Laktóz

150,0 mg

Kukoricakeményítő

20,0 mg

Talkum

5,0 mg

Kapszula töltőtömege: 200,0 mg

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek (mely képletben

R1 jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkilcsoport, a fenil-gyűrűn adott esetben nitro-, aminovagy [l-imino-(l-4 szénatomos alkil)]-amino-csoporttal helyettesített fenil-(l-7 szénatomos alkil)csoport; fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, amino-(l-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport;

R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;

R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.

R4 és R5 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy együtt oxocsoportot képeznek és

X jelentése -0-, -NH- vagy -(CH2)n-, ahol n értéke 0 vagy 1;

azzal a feltétellel, hogy R2 és R3 közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent és amennyiben R2 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, úgy R1 nem képviselhet hidroxilcsoportot)

és gyógyászatiig alkalmas sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom, a) egy olyan, az (I) általános képletnek egyébként megfelelő vegyületből, amelyben R2 alkilcsoport, az R2 helyén levő alkilcsoportot egy alkálifém-tiocianáttal, illetve az R2 helyén levő alkilcsoportot és adott esetben az R1 csoport

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

16