201302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazodiazepinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201302 B

Találmányunk új biciklikus piridazol,2- a][l,2]diazepin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-származékok - a képletben

R1 jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkilcsoport, a fenil-gyűrűn adott esetben nitro-, aminovagy [l-imino-(l-4 szénatomos alkil]-amino-csoporttal helyettesített fenil-(l-7 szénatomos alkil)csoport, fenil-(l-4 széntomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, amino-(l-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport;

R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;

R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport'

R4 és R5 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy együtt oxocsoportot képeznek; és

X jelentése -0-, -NH- vagy -(CH2)n- és

n értéke 0 vagy 1 -és gyógyászatiig alkalmas sóik előállítására; a vegyületekben R2 és R3 egyike mindig hidrogénatom és ha R2 nem hidrogénatom, úgy R1 hidroxilcsoportot nem jelenthet.

Az (I) általános képletű vegyületek két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és - amennyiben R1 és -OR2 eltérő jelentésű - egy királis foszforatom is jelen van. Találmányunk nem csupán a fenti vegyületek optikailag egységes formáinak, hanem diasztereoizomer racemátjainak és a különböző diasztereoziomer racemátok keverékeinek előállítására is kiterjed.

A leírásban használt „alkilcsoport” kifejezésen - önmagában vagy kombinációkban - egyenes - vagy elágazóláncú, 1-7, de leginkább 1-4 - szénatomos alkilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, tercier butil-, pentil-, hexilcsoport stb.). A hidroxi-alkil-csoport pl. hidroximetil-, 2-hidroxi-etil-csoport stb. lehet. Az aminoalkil-csoport pl. amino-metil-, 2-amino-etil-csoport stb. lehet. Az „alkoxiesoport” kifejezésen - önmagában vagy kombinációkban - a fentiek szerint meghatározott, oxigénatomon keresztül kapcsolódó 1-4 szénatomos alkilcsoport értendők (pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi- vagy tercier butoxi-csoport stb.).

A savas jellegű (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig alkalmas bázisokkal sókat képeznek. E sók pl. alkálifémsók (pl. nátrium- vagy káli umsók), alkáliföldfémsók (pl. kalcium- vagy magnézium-sók), ammóniumsók és szerves aminokkal (pl. diciklohexil-aminnal) képezett sók lehetnek. A bázikus jellegű (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig alkalmas savakkal képeznek sót. E sók közül pl. a hidrogénhalogenideket (pl. hidrobromidokat, hidrokloridokat stb.), szulfátokat, foszfátokat, nitrátokat stb., illetve a szerves savakkal (pl. acetátok, maletáok, fumarátok, tartarátok, citrátok, szalicilátok, metán-szulfonátok, p-toluolszulfonátok stb.) képezett sókat említjük meg.

R1 jelentése előnyösen hidroxil-, alkil-fenil-alkil- vagy alkoxiesoport; R2 előnyösen hidrogénato-1

mot; R3 előnyösen hidrogénatomot; X előnyösen oxigénatomot vagy -NH- vagy -(CH2V csoportot képvisel, ahol n értéke 0 vagy 1.

Fentiek alapján az (I) általános képletű vegyületek előnyösen csoportját képezik azok a származékok, amelyekben R1 jelentése hidroxil-, alkil-, fenilalkil- vagy akoxiesoport; R2 hidrogénatomot és R3 hidrogénatomot képvisel és X jelentése oxigénatom vagy -NH-csoport vagy -(CH2)n-csoport és n értéke 0 vagy 1.

Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:

oktahidro-9(S)-(foszfono-metil)-10-oxo-6H-pi

ridazo[l,2-a][l,2]-diazcpin-l(S)-karbonsav;

oktahidro-9(S)-{[(hidroxi)-metil-foszfinil]-me-til}-6,10-dioxi-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l

(S)-karbonsav;

oktahidro-9(S)-foszfono-6,10-dioxo-6H-pirida zo[l,2-a)[l,2]diazepin-l(S)-kar bonsav;

9(S)-dietoxifoszfinil-oktahidro-6,10-6H-pirida zo[ 1,2-a] [l,2]diazepin- 1(S) -karbonsav;

oktahidro-9(S)- {[hidr oxi- (metoxi) -foszfinil] - metil}-6,10-dioxi-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin -l(S)-karbonsav;

oktahidro-9(S)-foszfono-metil-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav;

9(S) - {[hidroxi-(3-fenil-propil) -foszfinil] -metil} -oktahidro-6,10-dioxi-6H-piridazo[l,2-a][í,2]dia zepin-l(S)-karbonsav;

9(S)-{[hidroxi-(2-fenetil)-foszfmi]]-metil}-okt

ahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l

(S)-karbonsav;

9(S)-[hidroxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-oktahido -10-oxo-6H-piridazo[l,2-a] [l,2]diazepin-l(S)karbonsav.

Az (I) általános képletű vegyületek további értékes képviselői az alábbi származékok:

oktahidro-9(S)-foszfonometil-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav- metilészter;

9(S)-[(dibenziloxifoszfonil)-amino]-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-kar

bonsav.

Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyületek: 9(S)-[hidroxi- (4-fenil-butil) -fosyfiniloxi]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2][l,2]diazepin-l (S)-karbonsav,

9(S) *{[hidroxi-(benzil)-foszfinil]-amino}- oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2][l,2]diazepin-l(S) -karbonsav;

9(S)-{[hidroxi-(3-fenil-propil)-foszfmil]-amio} -oktahidro-10-oxo-6H- piridazo[l,2-a][l,2]diazcpin-l(S)-karbonsav;

9(S)-{[hidroxi-(4-fenil-butil)-foszfmil]-amino} -oktahidro-10-oxo- 6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav;

9(S)-[hidroxi-(5-fenil-pentil)-foszfmil]-oktahid

ro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l

(S)-karbonsav;

9(S)-[hidroxi-(4-fenil-butil)-foszfmil]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l

(S)-karbonsav;

9(S)-[hidroxi-(3-fenil-propil)- foszfinil]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazpo[l,2-a][l,2]diazep

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2