201302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazodiazepinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201302 B -l(S)-karbonsav, 9(S)-[hidroxi-(fenetil)-foszfmil]-oktahidro-6,l 0-diozo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepÍn-l(S)-kar bonsav, 9(S)-{[hidroxi-(fenetil)-foszfmil]-metil}-oktahidro-6,Í0-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]-diazepi n-l(S)-kar bonsav; 9(S)-{[(4-benziloxi-butil)-(hidroxi)-foszfinil]metil}-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2][l, 2]diazepin-l(S)-karbonsav; 9(S)-{[(4-hidroxi-butil)-(hidroxi)-foszfmil]-me til}-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2] diazepin-l(S)-karbonsav, 9(S)-{[(4-amino-butil)-(hidroxi)-foszfinil]-metil}-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a[l,2]dazepin-l(S)-karbonsav; oktahidro-9(S)-{[metoxi-(4-nitro-fenetil)-fosz-finil]-metil}-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]dd iazepin-l(S)-karbonsav, oktahidro-9(S)-{[hidroxi-(4-nitro-fenetil)-fosz finil]-metil}-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav; 9(S)-{[(4-amino-fcnetil)-hidroxi-foszfmil]-metil}-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2][l,2]di azcpin-l(S)-karbonsav, 9(S)-{[(4-amino-fenetil)-metoxi-foszfinil]-metil }-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2] diazepin-l(S)-karbonsav; oktahidro-9(S)- {hidroxi-[4-(l-imino-etil-amino)-fcnetil]-foszfinil-metil}-6,10-diaxo-6H-pirida zoj l,2-a[l,2]-diazepin-l(S)-karbonsav. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az * (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig alkalmas sóikat oly módon állthatjuk elő, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben Rz jelentése hidrogénatom, a) egy olyan, az (I) általános képletnek egyébként megfelelő vegyületből, amelyben R2 alkilcsoport, az R2 helyén levő alkilcsoportot egy alkáüfém-tiocianáttal, illetve az R2 helyén leró alkilcsoportot és adott esetben azR1 csoportban jelenlevő észter csoportot valamely trimetil-szilil-halogemddel történő kezeléssel eltávolítjuk vagy b) egy, az (I) általános képletnek egyébként megfelelő észtert, ahol R , vagy R2 és RTbenzilcsoport, katalitikusán hidrogénezünk, és/vgy c) egy (I) általános képletnem megfelelő karbonsavésztert savval vagy híggal a megfelelő karbonsavvá hidroüzálunk; majd kívánt esetben egy kapott vcgyületct egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá: (i) R1 helyén hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)csoportot és R2 és R3 helyén egy-egy hidrognatomot vagy egyikük helyén hidrogénatomot, másikuk helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely, R helyén fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)(1-4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezünk; va^y (ii) Rr helyén a fenil-gyűrűn aminocsoporttal helyettesített fenil-(l-7 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, R^ helyén a fenil-gyűrűn nitrocsoporttal helyettesített fenil-(l-7 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános 3 képletű vegyületet redukáljuk; vagy (iii) R1 helyén a fenil-gyűrűn [l-imino-(l-4 szén-» atomos alkil)]-amino)-csoprotat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, R1 helyén a fenil-gyűrűn aminocsoporttal helyettesített fenil-(l-7 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet trialkil-szilil-halogenid jelenlétében egy (1—3 szénatomos alkil)-cianiddal reagáltatjuk; és/vagy (iv) egy, a fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatiig alkalmas sóvá alakítunk. A találmányunk szerit az R1 helyén alkoxi-csoportot, R2 helyén alkil- vagy fenil-alkil-csoportot és/vagy R3 helyén alkil-csoportot tartalmazó, az (I) általános képletnek egyébként megfelelő kiindulási vegyietekből az észtercsoportot önmagában ismert módszerekkel hasíthatjuk el. így pl. R^elyén alkoxi-csoportot és R2 helyén alkil-csoportot tartalmazó, az (I) általános képletnek egyébként megfelelő kiindulási vegyületet trimetil-szilil-bromiddal, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten végzett kezeléssel alakíthatjuk a megfelelő, R1 helyén hidroxilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté. Az R1 helyén alkoxi-csoportot és R2 helyén alkil-csoportot tartalmazó az (I) általános képletnek egyébként megfelelő kiindulási vegyületeket lítium-tiocianáttal, előnyösen inert szerves oldószerben (pl. alifás ketonokban, mint pl. acetonban vagy 2-butanonban stb.) magasabb hőmérsékleten (pl. a reakcióelegy forráspontján) végzett kezeléssel alakíthatjuk a megfelelő, R1 helyén alkoxi-csoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyietekké. Az R3 helyén alkil- vagy fenil-alkil-csoportot tartalmazó, az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket pl. bázissal vagy - R3 helyén tercier butilcsoportot tartalmazó vegyietek esetében - savval történő kezeléssel alakíthatjuk a megfelelő, R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyietekké. Bázisként előnyösen alkálifém-hidroxidokat (pl. nátrium- vagy kálium-hidroxidot stb.) vagy ammónium-hidroxidot alkalmazhatunk és a reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérsékleten - végezhetjük el. Az R3 helyén terrier butilcsoportot tartalmazó, az (I) általános képletnek megfelelő vegyietekből az észtercsoportot előnyösen trifluorecetsawal hasítjuk le; előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten dolgozhatunk. Az R2, vagy R2 és R3 helyén levő fenil-alkil-csoportot önmagában ismert módon végzett hidrogénezéssel hasíthatjuk el. Egy kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben egy vagy több alábbi átalakításnak vethetünk alá: Az (i) eljárás szerinti katalitikus hidrogénezést önmagában ismert módon végezhetjük el. így pl. nemesfém-katalizátor (pl. palládium) jelenlétében, inert szerves oldószerben (pl. alkanolban, mint pl. etanolban stb.) előnyösen szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson dolgozhatunk. Az (ii) eljárás szerint a nitro-hclyettesített fenilcsoportot tartalmazó fenil-alkil-csoportot önmagában ismert módon redukáljuk amino-helyettesített 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
