201300. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxámsav-aril-származékok és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201300 B lénkloridos eluálás és SVM-ből történő kristályosítás után. Az O-benzil-hidroxikarbamidot 5%-os palládium/csontszén katalizátor felett etanolban hidrogénezzük, amely utóbbi néhány csepp ecetsavat is tartalmaz és így l-hidroxi-l-/2-(2-naftil-oxi)-etil/-3-fenil-karbamidot kapunk, amely etanolból átkristályosítva 165-167 °C-on olvad. 80. példa N-(4-benzil-oxi-benzil)-N-hidroxi-N’-metil-kar bamid előállítása 1,94 g nátrium-ciáno-bórhidridet adunk 3,5 g 4-benzil-oxi-benzaldoxim 30 ml ecetsavval készített oldatához nitrogénáramban és az elegyet egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk, a 4 g terméket éterrel izoláljuk. 0,88 g metilizocianátot csepegtetünk 10 ml éterben a nyers hidroxilamin 100 ml toluollal készített oldatához 0 °C-on és az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, és ezután 2,2 g N-(benzil-oxi-benzil)N-hidroxi-N-metilkarbamid válik ki, amely metilacetát és 60-80 °C-on forró könnyű petróleum elegyéből átkristályosítva 152-154 °C-on olvad. A reakciósorozatot a 3. reakcióvázlat szemlélteti. 81-87. példák A következő vegyületeket állítjuk elő a 79. és 80. példákban leírt módon: 81) N-/3-(4-fluor-3-fenoxi-fenil)-prop-2-enil/N-hidroxi-N’-metilkarbamid. Op.: 134-136 °C. 82) N-/3-(4-fluor-3-fenoxi-fenil)-prop-2-enil/N-hidroxi-N’-terc-butil-karbamid. 83) N-/3-(4-fluor-3-fenoxi-fenil)-prop-2-enil/N-hidroxi-N’-fenilkarbamid. 84) N-(bifenil-4-il-metil)-N-hidroxi-N’-metilkarbamid. Op.: 180-181 °C. 85) N-(bifenil-4-il-metil)-N-hidroxi-N’-terc-butilkarbamid. 86) N-(bifenil-4-il-metil)-N-hidroxi-N’-fenilkarbamid. 87) N-hidroxi-N’-metil-N-(3-/2-piridil-oxi/-benzil)-karbamid. 88. példa 3-(4-benzil-oxi-benzil)-l,3-dihidro-l-hidroxi-i midazol-2-on előállítása 9,1 g 4-benzil-oxi-benzaldehid, 6,9 g amino-acetaldehid-dietil-acetál és 0,5 g paratoluol-szulfonsav 250 ml toluollal készített elegyét Dean-Stark kondenzátoron keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítünk, amíg kb. 1 ml vizet gyűjtünk össze. Az oldószert feloldjuk. 3,15 g nátrium-ciáno-bórhidridet adagolunk részletekben nitrogénáramban hozzá, és az elegyet addig keverjük, amíg a reakció be nem fejeződik. Az oldószert vákuumban bepároljuk és az amint etilacetáttal megszabadítjuk a savas anyagtól. 14,15 g nyers amin 14 ml trietilaminnal és 40 ml toluollal készített elegyéhez 12% foszgént adunk 250 ml toluolos oldatban -40 °C-on és az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük 1 óra alatt. Az oldószert lepároljuk és az éterben oldódó anyagot feloldjuk 150 ml tetrahidrofuránban és 25 ml trietilaminnal, 11 g hidroxilamin-hidrokloriddal és 25 ml vízzel kezeljük. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük és váku21 umban bepároljuk. A nyers hidroxilkarbamidot etilacetáttal izoláljuk, majd 18 g-ot feloldunk 50 ml kloroformban és 25 ml trifluorecetsawal és 25 ml vízzel kezeljük. 1 óra múlva a kivált szilárdanyagot elkülönítjük és etanol és N,N-dimetilformamid elegyéből átkristályosítjuk, így 3-(4-benzil-oxi-benzil)-l,3-dihidro-lhidroxi-imidazol-2-ont kapunk 6 g mennyiségben, amely olvadás nélkül megsötétedik 175 °C-nál magasabb hőmérsékleten. A reakciósorozatot a 4. reakcióvázlaton mutatjuk be. 89-91. példák A következő vegyületeket állítjuk elő a 88. példában leírt módon: 89) l,3-dihidro-l-hidroxi-3-(4-fenil-benzil)-imidazol-2-on. 180 °C-on meglágyul és fokozatosan bomlik 220 °C-ig. 90) l-hidroxi-3-(3-fenoxi-benzil)-l,3-dihidroimidazol-2-on. 91) l-hidroxi-3-(6-fenoxi-2-piridil-metil)-l,3-dihidro-imidazol-2-on. 92. példa N-(4-benzil-oxi-benzil)-)-(metil-karbamoil)-a cetohidroxámsav előállítása 1.35 g N-(4-benzil-oxi-benzil)-acetohidroxámsav, 0,65 g metilizocianát és 1 csepp 1,8-diazabiciklo-(5.4.0)-undec-7-én katalizátor 10 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét 3 óra hosszat keverjük, majd éjjel állni hagyjuk és így 1,35 g N-(4-benziloxi-benzil)-0-metil-karbamoil-acetohidroxámsav at kapunk, amely etilacetát és 60-80 °C-on forró könnyű petróleum elegyéből történő átkristályosítás után 101-102 °C-on olvad. 93-95. példák A 92. példában leírt módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 93) N-/2-(2-naftil-tio)-etil/-N-(fenil-karbamoiloxi)-acetmid. Op.: 96-98 °C. 94) N-/4-(benzil-oxi-benzil)-0-(metil-karbamoil)-pivalohidroxámsav. Op.: 135-136 °C. 95) N-(4-benzil-oxi-benzil)-0-(2,2-dimetiletil)-karbamoil-acetohidroxámsav. Op.: 82-83 °C. 96. példa N-(4-benzil-oxi-benzil)-N-(terc-butil-karbonil -oxi)-acetamid előállítása 1.36 ml pivaloilkloridot hozzácsepegtetünk 2,71 g N-(4-benzil-oxi-benzil)-acetohidroxámsav és 1,7 ml trietilamin 15 ml metilénkloriddal és 100 ml dimetilamino-piridinnel készített oldatához. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd a semleges anyagot éterrel izoláljuk. Termékként N-(4-benzil-oxi-benzil)-N-(terc-butilkarbonil-oxi)-acetamidot kapunk színtelen olaj formájában, amelyből kristályosítás után 44-45 °C-on olvadó terméket kapunk. 97. példa A102-105 °C-on olvadó 3-/N-(4-benziI-oxi-benzil)-acetamid-oxi-karbonil/-propánsavat azonos módon állítjuk elő, mint ahogy 96. példához leírtuk. 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
