201297. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-karbamátok, és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201297 B 11 12 2. táblázat folytatása Vegyület jelölése Relatív aktivitás fizostigminhez viszonyítva, szubkután adagolás esetén Relatív aktivitás fizostigminhez viszonyítva, orális adagolás esetén Kolin-észteráz gátlás (%) szubkután adagolás után 3 órával RA12 13 17 37 RA10 81 92 7 RA7 25 57 41 RA« 2 5 32 RA4 13 29 25 3. táblázat: (I) általános képletű vegyületek akut toxicitása egéren Vegyület jelölése LD50 (pmól/kg) szubkután Védelem mértéke* atropinos előkezelés esetén Terápiás arány KDso/Edso szubkután LDso orális LD50 s.c. fizostigmin 3,0 3,0 3,3 4,1 miotin 4,5 2,4 4,9 1,2 RAs 96 2,6 11,9 2,1 RA15 31 4,1 11,1 4,5 RAl4 69 8,0 11,5 4,4 RA13 65 4,5 1,6 1,1 RAs 19 5,8 7,6 5,0 RA12 42 3,8 5,8 3,6 RA10 14 5,0 12,7 9,7 RA7 46 10,4 12,4 1,2 RAs 568-10,0-RA4 72 4,9 10,0 1,7 * : 5 mg/kg atropin-szulfáttal végzett előkezelés utáni LD50 és a csak karbamát-származékkal kapott LD50 aránya Az 1. és 2. táblázat adataiból látható, hogy az acetil-kolin-észteráz enzim gátlásához valamivel 40 nagyobb mennyiség szükséges az RA-sorozat valamennyi vegyületéből, mint a fizostigminből. Azonban az 1. táblázat adatait a 2. táblázatéval összehasonlítva megállapítható, hogy az RA5, RAő, RA14, RA10, RA7 és RAg jelölésű vegyületek in vivo vi- 45 szonylag hatásosabbak a fizostigminhez képest, mint az az in vitro adatokból várható lenne. Ez a viszonylag nagyobb in vivo aktivitás különösen a vegyületek orális adagolása esetén jelentős. Ez a viszonylag nagyobb in vivo aktivitás 50 a) nagyobb kémiai stabilitás, b) lassabb metabolikus lebomlás és/vagy kiürülés, c) nagyobb lipid-oldékonyság, amely következtében a vegyület nagyobb arányban képes a közpon- 55 ti idegrendszerben az enzimhez jutni, és/vagy d) a gyomor-bél-rendszerből jobb felszívódás következménye lehet. Gyógyászati alkalmazás szempontjából viszonylag csekély a jelentősége annak, hogy a kezelendő 60 személynek 1-2 mg (fizostigmin) vagy 2-50 mg (RA-sorozat vegyületei) dózisban kell-e adni a hatóanyagot. Nagyobb jelentése van annak, hogy a hatóanyagok biztonságosan alkalmazhatók legyenek, és hogy a terápiás dózis alkalmazásakor milyen 65 gyakorisággal és milyen súlyos mellékhatások észlelhetők. A gyógyszerek biztonságos alkalmazhatóságának általánosan elfogadott mértéke a terápiás index - vagyis az LD50/ED50 arány, azaz az állatok 50%-ában pusztulást okozó dózis és a kívánt terápiás hatás kiváltásához szükséges dózis hányadosa. A fenti acetil-kolin-észteráz inhibitorok gyógyászati hatása feltételezhetően az agyi kolinerg aktivitás fokozódásának eredménye. Ez viszont az acetil-kolin-észteráz gátlásának mértékével van összefüggésben. A terápiás index kiszámítása céljából a nevezőben a hatóanyag azon dózisát szokás használni, amely az acetil-kolin-észteráz aktivitását 50%-kal gátolja. Ez Thal és munkatársai azon megfigyelésén alapul (Ann. Neurology 13,491 /1983/), hogy Alzheimer-betegségben szenvedő betegekkel végzett kísérletekben akkor érhető el a rövid távú memória maximális javulása, ha a fizostigmint olyan dózisban adagolják, amely a cerebrospinális folyadékban 50%-kal gátolja az acetil-kolin-észterázt. A számlálóban az a dóás szerepel, amely szubkután adagolás után 4 órával az állatok 50%ában pusztulást okoz. Az RA4, RA5, RAö, RA7, RAs, RA10, RA14 és RA15 terápiás indexe a 3. táblázat adatai szerint jelentősen nagyobb, mint a fizostigminé. Ez azt jelenti, hogy a találmány szerinti eljárással előállí-7
