201297. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-karbamátok, és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201297 B tott vegyületek biztonságosabban alkalmazhatók, mint a fizostigmin. Ezenkívül, az (I) általános képletfl vegyületek nem váltanak ki nemkívánatos mellékhatásokat - például székletürítést, könnyezést, izomköteg-rángást vagy remegést - jelentős mértékben olyan dózisok adagolása esetén, amelyek az agyi enzimet 50%-kal gátolják, míg az előbbi három mellékhatás világosan észlelhető, ha a fizostigmint megfelelő dózisban (ED50) adagoljuk. A 3. táblázat adataiból az is megállapítható, hogy az atropin jelentős védelmet nyújthat az RA4, RA5, RA7, RA10, RA13 és RA14 letálís hatása ellen. Ennek különösen akkor van jelentése, ha a vegyületek túladagolása miatt kell a beteget kezelni, mivel a légzőizmok bénulása, amelyet az atropin nem befolyásol, és amely a halál oka a vegyület túladagolása esetén atropin jelenlétében, nem szüntethető meg specifikus ellenmérgek alkalmazásával. Az EDso dózisban adagolt fizostigminnel kiváltott jelentős (30%-nál nagyobb) agyi enzim-gátlás időtartama két óránál rövidebb. Az RA4, RAs, RAs, RAs, RA12, RA14 és RA15 a megfelelő ED50 dózisokban több, mint 3 órán át hatásosak, és az RAő és RA7 még 7 óra múlva is jelentős (36%-os) gátlást okoz. Mivel a fenti vegyületek egyike sem vált ki jelentős mellékhatásokat az ED50 dózisokban, még tartósabb hatást lehet elérni 50-100%-kal nagyobb dózisok adagolásával. A hosszabb hatás igen jelentős előny, különösen akkor, ha a gyógyszert krónikusan kell adagolni a központi idegrendszer kolinerg transzmissziójának hiányával kapcsolatos neurológiai és viselkedésbeli zavarok - például Alzheimer-betegség, tardiv dyskinesia, Huntingdon-féle chorea, Down-szindróma és Friedrichféle ataxia - esetén. Minél jobb a hatóanyag felszívódása orális adagolás mellett, annál közelebb lesz egymáshoz az orális LD50 érték és a szubkután adagolás melletti LD50 érték. A 3. táblázat adatai szerint az RAő, RAi3, RA7 és RA4 felszívódása a gyomor-bélrendszerből nagyobb, mint a fizostigminé. At RAs orális LD50 értéke azonos a szubkután adagolás esetén mérhető LD50 értékkel, ami azt jelzi, hogy orális biológiai hozzáférhetősége jobb, mint a fizostigminé. Klinikai alkalmazás szempontjából a magasabb orális biológiai hozzáférhetőség nagy előnyt jelent. Az RA10, RAó, RA14 és RA15 jelentős mértékben antagonizálja a morfin légzési depresszáns hatását nyúlban, a hatóanyagtól és az alkalmazott dózistól függően 3-5 órán keresztül. A morfin fájdalomcsillapító hatását az RA-vegyületek nem csökkentik. A hatóanyagok alkalmazott dózisaiban izomköteg-rángás nem nyilvánul meg. A fizostigmin 0,1-0,2 mg/kg dózisban csak 30-60 percen keresztül antagonizálja a morfin légzési depresszáns hatását, és magasabb dózisok alkalmazása esetén izomköteg-rángások észlelhetők. A fenti megfigyelések alapján az RA-vegyületek morfinnal együtt alkalmazhatók arra a célra, hogy jelentős analgetikus hatást váltsunk ki, de jelentős mértékű légzési depresszió nélkül. Az RA-sorozat vegyületei közül legelőnyösebbek az RA4, RA5, RAs, RA15, RAi4, RA7 és RAs, amelyek mindegyike lényegesen hosszabban tartó 13 agyi acetil-kolin-észteráz-gátló hatást fejt ki parenterális adagolás esetén, mint a fizostigmin vagy a miotin. A fenti vegyületek alkalmazásának biztonságossága (terápiás aránya) is nagyobb, mint a fizostigminé. At RA4, RAs, RA7 és RAg biológiai hozzáférhetősége is jobb orális alkalmazás esetén, tásá(f^ztu^)f0TO,:mmt IÖ-szeresére, azRAi4-é pedig több, mint 8-szorosára csökkenthető atropin ellenméreg adagolásával, a fizostigmin és a miotin toxicitásának csupán 3-szoros csökkenéséhez képest. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tehát gyógyszerkészítmények hatóanyagaként nem-aggkori elmebaj, Alzheimer-betegség, Huntingdon-féle chorea, tardiv dyskinesia, hyperkinesia, mánia, akut elmezavar, Down-szindróma és Friedrich-féle ataxia kezelésére használhatók. A fenti betegségek kezelésére a pontos dózis természetesen az alkalmazott vegyülettől, az alkalmazás módjától és a kezelni kívánt betegségtől függ. Az (I) általános képletű hatóanyagok bármely szokásos módon, nem-orálisan vagy előnyösen orálisan alkalmazhatók. A szokásos dózis általában napi 0,5-25 mg az (I) általános képletű hatóanyagból, amelyet célszerűen osztott dózisokban, naponta 2-4 alkalommal adunk a betegnek például 0,1-12 mg hatóanyagot tartalmazó egység-dózis készítmény formájában, vagy nyújtott hatást biztosító gyógyszerkészítmény formájában adagoljuk a hatóanyagot. Az (I) általános képletű vegyületeket a fenti betegségek kezelésére szokásosan alkalmazott módon adagolhatjuk a betegnek, a hatóanyag napi dozirozása számos faktortól, például a hatóanyag relatív hatékonyságától függ. Az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis formában vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós só formájában alkalmazhatjuk gyógyszerkészítmények hatóanyagaként. A sók - amelyeket ismert módon állíthatunk elő - a szabad bázissal azonos nagyságrendű aktivitással rendelkeznek. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű fenil-karbamát-származékok - a képletben Rl jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, ciklohexil- vagy allilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy propilcsoport, vagy Rl és R2 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolinocsoportot képez, R4 és R5 jelentése azonosan vagy eltérően 1-4 szénatomos alkilcsoport, és a dialkil-amino-alkilcsoport méta-, orto- vagy para-helyzetben van, azzal a megkötéssel, hogy ha i) R4 és R5 jelentése azonosan metilcsoport, és a dialkil-amino-alkil-csoport meta-helyzetű, és R2 jelentése metilcsoport, akkor Rl jelentése hidrogénatomtól vagy metilcsoporttól eltérő; vagy ha ii) R4 és R5 jelentése azonosan metilcsoport, és a dialkil-amino-alkil-csoport orto- vagy para-hely-14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
