201297. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-karbamátok, és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201297 B A fenti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyületek közül néhány már ismert. Az az (I) általános képletű meta-diszubsztituált vegyület, amelynek képletében Rl jelentése hidrogénatom, és R.2, R4 és R5 jelentése metilcsoport, miotin(R) néven ismert, mint inszekticid hatású vegyület, és szemcseppek hatóanyagaként is használható, rövidlátók kezelésére; az a meta-diszubsztituált vegyület, amelynek képletében Rl és R2 jelentése metilcsoport, és R4 és R5 jelentése metilcsoport, inszekticid hatású vegyületként ismert [J. Meitzer és munkatásai: Ént. Exp. Appl., 12, 169-182 (1969)). Ismert továbbá, hogy azok a para- és orto-diszbusztituált származékok, amelyek képletében Rl jelentése hidrogénatom, és R2, R4 és R5 jelentése metilcsoport, máj kolin-észteráz készítményen gátló hatást mutatnak [E. Stedman és munkatársai: Biochemical J. 25, 1147-1167 (1931) és ibid. 26, 1214-1222 (1932)]. A többi (I) általános képletű vegyület új, így a találmány tárgya eljárás az új (I’) általános képletű karbamidszármazékok és gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására, a képletben Rl jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, ciklohexil- vagy allilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy propilcsoport, vagy Rl és R2 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolinocsoportot képez, és R4 és R5 jelentése azonosan vagy eltérően 1-4 szénatomos alkilcsoport, és a dialkil-amino-alkilcsoport méta-, orto- vagy para-helyzetben van, azzal a megkötéssel, hogy ha i) R4 és rs jelentése azonosan metilcsoport, és a dialkil-amino-alkil-csoport meta-helyzetben van, és R2 jelentése metilcsoport, akkor Rl jelentése hidrogénatomtól vagy metilcsoporttól eltérő; vagy ha ii) R4 és Rs jelentése metilcsoport, és a dialkilamino-alkil-csoport orto- vagy para-helyzetben van, Rl hidrogénatom jelentése mellett R2 jelentése metilcsoporttól eltérő. A fenti (F) általános képletű vegyületek közül előnyösek az N-etil-3-[l-(dimetil-amino)-etil]-fenil-karbam át, N-propil-3-(l-(dimetil-amino)-etil]-fenil-karba mát, N-allil-3-(l-(dimetil-amino)-etil]-fenil-karbam át, N-etil,N-metil-3-[l-(dimetil-amino)-etil]-fenilkarbamát, N,N-dietil-3-[l-(dimetil-amino)-etil]-fenil-kar barnát, N-butil-3-[l-(dimetil-amino)-etil]-fenil-karba mát, és N-metil,N-propil-3-[l-(dimetil-amino)-etil]-fe nil-karbamát. Mint jeleztük, a találmány szerinti eljárással e 5 fenti vegyületek gyógyászatiig elfogadható sói - például acetát-, szalicilét-, fumarát-, foszfát-, szulfát-, maleát-, szukcinát-, citrát-, taríarát-, propionát- vagy butirát-sói - is előállíthatók. Az (I’) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott - amidálunk. A fenti reakciót szokásos módon hajthatjuk végre, például az Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítására a (II) általános képletű vegyületet egy izocianáttal reagáltatjuk (A. reakcióvázlat); vagy a (II) általános képletű vegyületet egy karbamáoil-halogeniddel reagáltatjuk (B. reawkció vázlat). Az A reakcióvázlat szerinti eljárás értelmében az a-(m-hidroxi)-fenil-etil-dimetil-amin vagy a-(mhidroxi)-fenil-izopropil-dimetil-amin 0,2-0,3 g/ml koncentrációjú, benzollal készült szuszpenzióját keverés közben 2,5-3-szoros mólfeleslegben lévő megfelelő izocianáttal reagáltatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15-24 órán át keverjük, majd rotációs bepárlóval 2580 Pa nyomáson koncentráljuk. A maradékot 25 ml vízmentes éterben oldjuk és a jéggel hűtött oldatot vízmentes hidrogén-klorid-gázzal telítjük. A csapadék formájában kivált kívánt karbamátszármazékot leszűrjük, 25 ml vízmentes éterrel mossuk és exszikkátorban, kálium-hidroxid-tabletta felett, nagyvákuumban (12,9 Pa) súlyállandóságig szárítjuk. A B. reakcióvázlat szerinti eljárás értelmében az a-(m-hidroxi)-fenil-etil-dimetil-amin vagy a-(mhidroxi)-fenil-izopropil-dimetil-amin 0,1-0,5 mól/1 koncentrációjú, vízmentes acetonitrillel készült oldatát 50-70 mól% feleslegben lévő megfelelő karbamoil-kloriddal reagáltatjuk, 200 mól% feleslegben lévő 50-80%-os ásványolajos nátrium-hidrod-diszperzió jelenlétében. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15-24 órán át keverjük. Az acetonitrilt csökkentett nyomáson (2580 Pa) eltávolítjuk, és a maradékhoz 10-25 ml '/izet adunk. A vizes oldat pH-ját megfelelő mennyiségű 0,1 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 11-re álhtjuk, majd 3 x 25 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 25 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A jéghideg éteres szűrletet hidrogén-klorid-gázzal telítjük, a csapadék formájában kivált kívánt karbamátszármazékot szűrjük, 20 ml vízmentes éterrel mossuk és exszikkátorban kálium-hidroxid-tabletta felett nagyvákuumban (12,9 Pa) súlyállandóságig szárítjuk. A találmány szerinti hatóanyagokat szabad formában vagy gyógyászatiig elfogadható sójuk formájában gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatjuk oly módon, hogy egy vagy több ilyen vegyületet - orális alkalmazása esetén tablettává, kapszulává vagy elixirré, vagy - parenteárlis alkalmazás esetén - steril oldattá vagy szuszpenzióvá formálunk. A bázis vagy gyógyászatiig elfogadható só formájában lévő egy vagy több (I) általános képletű hatóanyagot a gyógyászerkészítésben szokásosan használt hordozóanyagokkal, segédanyagokkal, kötőanyagokkal, konzerválószerekkel, stabilizálószerekkel, ízesítőszerekkel stb. összekeverjük 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
