201292. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalinon előállítására
HU 201292 B 3 no-boránok és lítium-alumínium-hídrid, valamint dialkil-alumínium-hidrid. A redukciós lépést általában poláris protikus vagy aprotikus oldószerben mintegy 0-100 °C klözötti hőmérsékleten végezzük a kívánt 4-hidroxi-vegyülethez vezető redukciós reakció lényegében teljes lejátszódásáig. Poláros protikus oldószerként előnyösen alkalmazható víz és rövidszénláncú (1-4 szénatomos) alkanol, így etanol, metanol és izopropanol. Aprotikus oldószerként előnyösen alkalmazható acetonitril, dimetílformamid, dietil-formamid, dimetil-acetamid, dióxán, tetrahidrofurán, benzol és hasonló oldószerek. Aprotikus oldószert elsősorban akkor alkalmazunk, ha reagensként alkálifém-bőr hidridtől eltérő redukálószert használunk. A redukció előnyösen megvalósítható alkálifém-bórhidrid így nátrium« bórhidrid és hasonlókj segítségével poláros, protikus oldószerben, így vízben mintegy 50-70 °C közötti hőmérsékleten. Az említett oldószerek alkalmazása esetén a reakcióelegy pH-ja általában 6-12. A kiindulási anyagként alkalmazóit ketosavat az adott pH-értékek betartásához szükséges mennyiségű alkálifém-hidroxidot tartalmazó vízben oldjuk. A reakció befejeződése után a kapott 4-(3,4- diklór-fenil)-4-hidroxi-butánsav a reakcióelegyből a szokásos módon izolálható vagy a következő reakciólépésben közvetlenül (vagy in situ) felhasználható. Ha a reakciót a fent említett (pH = 6) vizes közegben hajtjuk végre, a hidroxisav általában alkálifémsó formájában keletkezik. A kapott hidroxisavat kívánt esetben dihidro- 2(3H)-furanonná alakítjuk. Ehhez a hidroxisavat először izoláljuk a reakcióelegyből, majd aromás szénhidrogén oldószerben mintegy £>-150 °C hőmérsékleten lényegében teljes átalakulásig melegítjük. Aromás szénhidrogén oldószerként előnyösen alkalmazhatók a 6-8 szénatomos szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol és hasonlók. A hidroxisav átalakítása megvalósítható úgy is, hogy in situ vizes-savas oldószerben mintegy 20- • 100 °C hőmérsékleten melegítjük lényegében teljes átalakulásig. A vizes-savas oldószer előnyösen előállítható az első lépésben alkalmazott vizes-lúgos közeg megsavanyításával. Ez a közeg tartalmazza az in situ képződött hidroxisavat is. A közeg tartalmazza az in situ képződött hidroxisavat is. A közeg savanyításához előnyösen alkalmazható sósav vagy kénsav. Az átalakítás során a melegítést előnyösen 55-80 °C hőmérsékleten lényegében teljes laktonizálásig végezzük. A reakció befejeződése után a kapott reakcióelegyet lassan környezeti hőmérsékletre hűtjük, majd szokásos módon kristályosítjuk. A kívánt 5-(3,4-diklór-fenil)-dihidro-2(3H)-furanon a kapott elegyből például vákuumszűréssel vagy hasonló eljárással könnyen izolálható vagy megfelelő oldószerrel, például metilén-kloriddal extrahálható. A kiindulási anyagként alkalmazott 4-(3,4-diklór-fenil)-4-keto-butánsav ismert vegyület, amely ismert eljárással szintetizálható. A kiindulási anyag előállítására előnyösen alkalmazható E.A. Steck és munkatársai által ismertetett eljárás (Journal of the Americal Chemical Society, 75,1117 [1953]). A találmány szerinti eljárással tiszta formában és magas kitermeléssel, idő- és költségmegtakarítás-4 sál állítható elő a 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidrol(2H)-naftalinon. L példa 25 ml-es gömblombikban, amely visszafolyó hűtővel van ellátva, 8,0 g (0,093 mól) metáa-szulíonsavat töltünk. Ezt 95 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 1,0 g (0,004 mól) 5-(3,4-diklór-fenil)-dihidro- 2(3H)-furanon 2 ml (0,022 mól) benzolban felvett oldatát csepegtetjük hozzá 20 perc alatt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 7 órán keresztül 95 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd lehűtjük és 60 g jégre öntjük. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre (mintegy 20 °C) melegedni, majd háromszor 30 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldaítal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk, amelynek során olaj formájában nyers 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-l(2H) naftalinont kapunk. Ezt 20 g 0,2-0,65 mm méretű szilikagélen 25% etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kormatografáljuk. így 724 mg (62%) tiszta 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidrol(2H)-naftalinont kapunk, amely azonos a 4 536 518 számú USA-beli szabadalmi leírás le) példájában előállított termékkel. Olvadáspont: 102-103 °C. Elemanalízis a CiöHnChO összegképlet alapján: számolt: C 66,00% H 4,15% talált: C 65,83% H 3,89%. 2. példa 20 ml-es gömblombíkban, amely vísszafolyatóhűtővel van ellátva, 1,0 g (0,004 mól) 5-(3,4-diklőrfenil)-dihidro-2(3H)-fiiranont, 4 ml (0,045 mól) benzolt és 5 m! (0,094 mól) 96 tömeg%-os kénsavat töltünk környezeti hőmérsékleten (mintegy 20 #C). A kapott reakcióelegyet 1 órán keresztül 95 °C hőmérsékleten, majd 1,5 órán keresztül 140 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 40 g jégre öntjük. A kapott sizes elegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékelten kevertetjük, majd a kapott zöld szilárd anyagot vákuumban szűrjük és levegőn tömegállandóságig szárítjuk. így 740 mg (63%) jó minőségű 4-(3,4-diklőr-fenil)-3,4-dihidro-l(2H)-nafatalino nt kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint és NMR vizsgálatok szerint nyomnyi mennyiségű 4-(3,4-diklór-fenil)-4-fenil-butánsavat tartalmaz, olvdáspont 102-103 °C. 3. példa 250 ml-es gömblombikba, amely visszafolyatóhűtővel van ellátva, 10 g (0,04 mól) 5-(3,4-diklór-fenil)-dihidro-2(3H)-furanont, 20 ml (0,22 mól) benzolt és 80 g (0,830 mól) metán-szulfonsavat töltünk környezeti hőmérsékleten (mintegy 20 °C). A reakcióelegyet 20 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük, majd környezeti hőmérsékletre hűtjük és 200 g jégre öntjük. 50 ml metilén-kloriddal elegyítjük, majd a vizes fázist 167 ml 20 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxiddal pH = 11,3 értékre állítjuk. Ezután további 50 ml metilén-kloridot adunk a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
