201292. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalinon előállítására
HU 201292 B 1 A találmány tárgya új eljárás az ismert, 4-(3,4- diklór-fenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalinon előállítására. A találmány tárgya közelebbről eljárás a 4-(3,4- diklór-fenil)-4-hidroxi-butánsavnak vagy az 5-(3,4- diklór-fenil)-dihidro-2(3H)-furanonnak közvetlenül az említett 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro(l(2H)-naftalinonná történő átalakítására, amely az antidepressziáns hatású ismert cisz-(lS)(4S)-N- metil-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naf talin-amin (szertralin) előállítására kulcsfontosságú intermedierje. A leírt antidepressziós hatású cisz-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftalin-amin-származékok, elsősorban a cisz-(lS)(4S)-N-metil-4-(3,4-diklórfenil)-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-amin (szertralin) előállítására az ismert 4,4-difenil-butánsav-származékok köztitermékként alkalmazhatók. Az ismert eljárás során a kívánt 4,4-difenil-butánsav köztiterméket a megfelelő benzofenonból kiindulva többlépéses eljárással szintetizálják. így például a megfelelően szubsztituált benzofenont először báziskatalizált Stobbe kondenzációval dietil-szukcináttal reagáltatják, majd hidrolizálják és 48 tömeg%-os vizes hidrogén-bromiddal dekarboxilezve megfelelő 4,4-difenil-but-3-én-sawá alakítják, amelyet katalitikus hidrogénezéssel vagy hidrogén-jodiddal és vörös foszforral redukálnak, és így a 4,4-difenil-butánsav-köztiterméket kapják. Ezután a 4-(3,4-diklór-fenil)-4-fenil-butánsavat először 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalinonná alakítják, majd racém cisz-N-metil-4- (3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalin-am inon keresztül a kívánt cisz-(lS)(4S)-N-metil-4- (3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalin-am inná alakítják az ismert többlépéses eljárás szerint (4 536 518 számú USA-beli^szabadalmi leírás, W.M. Wlech és munkatársai: Journal of Medicial Chemistry, 27,11,1508 [1984]). Felismertük azonban, hogy eljárhatunk úgy is, hogy egy különleges egylépéses eljárással a 4-(3;4- diklór-fenil)-4-hidroxi-butánsavat vagy az 5-(3,4- diklór-fenil) -dihidro-2(3H)-furanont közvetlenül 4-(3,4-dildór-fenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalinon ná alakítjuk, amelyből a fent ismertetett módon kapható a szertralin. A találmány tárgya tehát eljárás 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalinon előállítására, amelynél a 4-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-butánsavat vagy az 5-(3,4-diklór-fenil)-dihidro-2(3H)-furanont benzollal, oldószerként a reagens feleslegében vagy a reakció körülményei között inert szerves oldószerben, protikus sav vagy Lewis-sav katalizátor jelenlétében, -20 és 180 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, majd ezt követően gyűrűzárással kialakítjuk a gyűrűs ketont. Az eljárás megvalósítása szerint a 4-(3,4-diklórfeniI)-4-hidroxi-butánsavat, vagy az 5-(3,4-diklórfenil)-dihidro-2(3H)-furanont benzollal reagáltatjuk, oldószerként a reagens feleslegében vagy a reakció körülményei között inert szerves oldószerben protikus vagy Lewis-sav katalizátor jelenlétében -20 és 180 °C hőmérsékleten addig, amíg a benzolnak az említett hidroxisawal vagy a megfelelő dihidro-2(3H)-furanonnal történő alkileződése, 2 valamint a kívánt gyűrűs keton, vagyis a 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftaíinon kialakításához szükséges gyűrűzáródás lényégében teljesen lejátszódik. A reakció körülményei között inert szerves oldószerként előnyösen alkalmazható széndiszulfid, nitrobenzol, különböző rövidszénláncú nitroalkánok, így nitrometán és nitroetán, valamint halogénezett benzol, így o-diklór-benzol és brómbenzol, különböző rövidszénláncú halogénezett szénhidrogének, így metilén-klorid, etilén-klorid, etilén-diklorid, kloroform, triklór-etilén, tetraklóretán és széntetraklorid, ezen belül elsősorban a metilén-klorid és az o-diklór-benzol. Protikus vagy Lewis-sav katalizátorként előnyösen alkalmazható kénsav, trifluor-metián-szulfonsav, hidrogén-fluorid, metán-szulfonsav, polifoszforsav, foszfor-pentoxid, alumínium-klorid, foszfor-pentaklorid, titántetraklorid és különböző, savas ioncserélő gyanták, amikoris a felsorolás első négy tagját részesítjük előnyben. Az eljárás előnyös megvalósítása során a hidroxisav vagy a dihidor-2(3H)-furanon kiindulási anyag és a benzol reagens, mólaránya 1,0:1,0- 1,0:20,0, a kiindulási anyag és a savkatalizátor mólaránya általában 1,0:0,1-1,0:90.0, amelynek során előnyösen 1,0:5,0:0,1-1,0:10.0:90.0 dihidro-2(3H)furanon/benzol/savkatalizátor mólarányt alkalmazunk. A reakció hőmérséklete általában 15-145 °C, előnyösen 15-100 °C. Ha savkatalizátorként protikus savat, így kénsaat, trifluor-metán-szulfonsavat vagy metán-szulfonsavat alkalmazunk, az előnyös hőmérséklet általában 15-100 °C, elsősorban 20- 100 °C. Ha protikus savként hidrogén-fluoridot alkalmazunk, az előnyös reakcióhőmérséklet általában 15-100 °C, elsősorban 15-30 °C. A reakció lejátszódása utána a kívánt 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4- dihidro-l(2H)-naftalinon a reakcióelegyből a szokásos módon könnyen izolálható. Ennek során általában úgy járunk el, hogy a reakcióelegyet ásványi savat, így koncentrált sósavat tartalmazó jégre öntjük kevertetés közben, majd a fázisokat szétválasztjuk és a végterméket a szerves fázisból előnyösen bepárlással és a maradék kristályosítással izoláljuk, így az új egylépéses eljárás, amelynek során 5-(3,4- diklór-fenil)-dihidro-2(3H)-furanonból vagy 4- (3,4-diklór-fenil) -4-hidroxi-butánsavból kiindulva 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalinont kapunk, teljessé vált. Az eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott anyagok előállíthatók például a 198 670 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon. Ennek során az ismert 4-(3,4-diklór-fenil)-4-ketobutánsavat a karbonilcsoporttal szelektíven reagáló redukálószerrel, poláros protikus vagy aprotikus oldószerben mintegy 0-100 °C hőmérsékleten lényegében teljes átalakulásig reagáltatva a kívánt 4-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-butánsawá alakítjuk, majd a kapott hidroxisavat kívánt esetben 5-(3,4- diklór-fenil)-dihidro-2(3H)-furanonná alakítjuk. Az eljárás során a 4-(3,4-diklór-fenil)-4-ketobutánsavnak 4-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-butánsawá történő redukálását a karbonilcsoporttal szelektíven reagáló redukálószerrel végezzük, amely a ketont karbonsav vagy annak sója jelenlétében redukálja. Redukálószerként alkalmazhatók alkálifém-bórhidridek és ezzel rokon reagensek, így ami-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
