201094. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immunstimuláns acil-tripeptidek és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
6 5 HU 201094 B -karbodiimid-meto-p-toluol-szulfonátot használunk kondenzálószerként. A kondenzációs reakcióhoz alkalmas oldószerek a diklór-metán, dietil-éter, benzol, dioxán és az NfN-dimetil-formamid. A reakcióhoz használunk egy savmegkötő szert is, ennek segitségével szabadítjuk fel a (III) általános képletű terméket, az amino-észtert. Bázisként előnyösen N-metil-morfolint használunk, habár alkalmazhatunk egyéb bázisokat is, például piridint vagy trietil-amint, vagy bármely olyan bázist, amely nem vált ki nem-kivánatos mellékreakciókat, például a reagensekben vagy a termékekben jelenlevő észtercsoportok hidrolízisét. A kapcsolási reakciót célszerűen úgy végezzük, hogy az egyes reagenseket az 1. példával szemléltetett sorrendben összekeverjük, vagyis a (III) általános képletű reagenshez először hozzáadjuk az 1-hidroxi-benzotriazolt, ezután a savmegkötő szert, majd a (III) általános képletű vegyülethez kapcsolni kívánt reagenst, és végül a kondenzálószert. Az egyes reagensek beadagolása után hagyjuk ezeket feloldódni, majd csak ezután adjuk az elegyhez a következő reagenst, igy biztosítjuk a reakció sima lefutását. A reakciót a beadagolás során - ismét csak a reakció sima lefutása céljából - körülbelül -10 °C és körülbelül +10 °C közötti hőmérsékleten kezdjük, majd a reakció teljessé tétele érdekében hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni. Kívánt esetben alkalmazhatunk ennél magasabb hőmérsékletet is, például legfeljebb az oldószer forrpontjáig terjedő hőmérsékletet. Ezután a Z helyén benziloxi-karbonil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet a szakemberek előtt ismert módon végzett katalitikus hidrogenolízis útján átalakítjuk a Z helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületté. Ezt a műveletet a jelen találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint célszerűen csontszenes palládium-hidroxid mint katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezés útján hajtjuk végre, az előnyös katalizátor különösen a Pearlman-féle katalizátor, amely 20% palládium-hidroxidot és 31% vizet tartalmaz. A hidrogenolizist előnyösen körülbelül 7 • 103 Pa és körülbelül 7 • 105 Pa közötti, és előnyösen körülbelül 3,5 • 105 Pa hidrogén nyomáson, metanolban végezzük. A reakció lejátszódása után a terméket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel különítjük el. A következő reakciólépésben a molekulába beépítjük a heptanoil-glutamil-csoportot, vagyis a Z helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet (II) általános képletű vegyületté alakítjuk, mégpedig az acilezést ugyanúgy végezve, amint ezt a fentiekben a (VII) képletű vegyületnek a (III) általános képletű vegyületté való átalakítására leírtuk. Ezután az igy kapott, X helyén tercier-butil-csoportot tartalmazó (II) általános 5 képletű vegyületet egy vízmentes savnak egy semleges oldószerrel készült oldata segitségével átalakítjuk az X helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületté. A hidrolízist egy alkalmas oldószer- 10 ben, például a vízmentes sav és dioxán, vagy a vízmentes sav és tetrahidrofurán elegyében, szobahőmérsékleten végezzük. Előnyös savak az ásványi savak, például a sósav, a bróm-hidrogénsav, a fluor-hidrogénsav és a 15 salétromsav. Előnyösen vízmentes sósavat használunk. A terméket önmagában ismert módszerekkel, például az oldószer ledesztillálása és a maradék oldószeres kivonatolása útján különítjük el. 20 Az X helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekbe bizonyos R3 csoportokat ugyanolyan acilezési eljárással építhetünk be, mint amelyet a fentiekben a (III) általános képletű vegyületeknek a 25 (VII) képletű vegyületből kiinduló átalakítására leírtunk. Megjegyezzük, hogy az R3 csoportok bevitelére alkalmas reagensek, mégpedig a (VIII) és (IX) általános képletű aminosavak 30 aminocsoportjait megfelelő csoportokkal védjük. A (VIII) általános képletű vegyületben Y jelentése tercier-butoxi-karbonil-csoport, és a (IX) általános képletű vegyületben 35 Z jelentése benziloxi-karbonil-csoport. A (VIII) és (IX) általános képletű vegyületek karboxilcsoportját metil-észter-csoport vagy benzil-észter-csoport formájában védjük. A (VIII) és (IX) általános képletű 40 vegyületekben szereplő védőcsoportok jellege azonban nem döntő jelentőségű a jelen találmány szerinti vegyületek előállítása szempontjából. Az említett védőcsoportok segítségével a (VIII) és (IX) általános képletű ve- 45 gyületeket kényelmesen elő lehet állítani, de ehhez a reakciósorhoz használhatunk más védőcsoportokat is. A jelen találmány szerinti vegyületek módosítani képesek egy (emlős) gazdaszerve- 50 zetnek az immunrendszerét, amennyiben serkentik a bakteriális fertőzéssel szemben mutatott védekezőképességét. E vegyületek különösen értékesek olyan állatok, és különösen emberek kezelése szempontjából, amelyek már 55 meglevő vagy klinikailag kiváltott immun-szuppresszált állapotuk miatt fokozottan ki vannak téve a bakteriális fertőzések veszélyének. E vegyületeket azokkal a baktériumellenes szerekkel együtt alkalmazzuk, ame- 60 lyek az adott bakteriális fertőzéssel szemben hatásosak. Az alábbiakban leírjuk a jelen találmány szerinti vegyületek farmakológiai vizsgálatára szolgáló módszert. E vizsgálathoz a Charles 65 River Breeding Laboratory-ból származó 5
