201094. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immunstimuláns acil-tripeptidek és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 201094 B 2

A találmány tárgya eljárás bizonyos, fertőzésellenes szerekként, valamint a fokozott bakteriális fertőzésnek kitett betegek védekező-képességét az immunrendszer serkentése útján módosító szerekként használható, új 5 acil-tripeptidek, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Az immunofarmakológia viszonylag új területe, és különösen az a része, amely az im- 10 munrendszer módosításával foglalkozik, továbbra is gyors ütemben fejlődik. E tekintetben már számos, természetes anyagot megvizsgáltak, például a tuftsin nevű tetrapeptidet, amely kémiailag NMl-iN^L-treonil-L-li- 15 zil)-L-prolil]-L-arginin. Nagy figyelmet szenteltek a szintetikus peptidoglikán-származékoknak, különösen a muramil-dipeptidek néven ismert ilyen vegyületeknek. Az immunrendszert módosító, és különösen serkentő 20 hatású vegyületek széleskörű vizsgálatát leíró közlemények közül felhívjuk a figyelmet a következőkre: Dukar és munkatársai, Annu.

Rep. Med. Chem., 14, 146-167. (1979), Lederer, J. Med. Chem., 23, 819-825. (1980) és J. 25 Kralovec, Drugs of the Future, 8, 615-638. (1983).

Számos szabadalmi leírás ismertet immunstimuláns (az immunrendszert serkentő hatású) peptideket, igy: 30

az 1981. január 15-én közzétett,

3,024,355 számú NSZK-beli szabadalmi leírás L-alanil-oC-glu térsav-N-acil-dipeptideket ismertet;

az 1981. február 4-én közzétett, 35

2,053,231 számú brit szabadalmi leírás, valamint az 1981. január 8-án közzétett, 3,024,281 számú NSZK-beli szabadalmi leírás D-alanil-L-glutamil-egységet vagy L-alanil-D-glutamil-egységet tartalmazó tetra- és pentapeptide- 40 két ismertet;

az 1981. január 15-én közzétett,

3,024,369 számú NSZK-beli szabadalmi leírás olyan N-acil-L-alanil-oC-D-glutamil-tripeptid-származékokat ir le, amelyek C-terminális 45 aminosava lizin vagy diamino-pimelinsav; és

az 1980. május 28-án közzétett, 11283 számú európai szabadalmi leírás olyan laktil-tetrapeptidek előállításáról számol be, amelyek N-laktil-alanil-csoportot, glutamilcsopor- 50 tot, diamino-pimelil-csoportot és karboxi-metil-amino-csoportot tartalmaznak.

A 4,311,640 számú és 4,322,341 számú amerikai szabadalmi leirások, valamint a 25,482, 50,856, 51,812, 53,388, 55,846 és 57,419 55 számú európai nyilvánosságrahozatali iratok további, olyan (A) általános képletű, immunstimuláns polipeptideket, valamint ezeknek a karboxilcsoporton és aminocsoporton védett származékait ismertetik, ahol az (A) általános 60 képletben

Rl jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport,

R2 jelentése többek között hidrogénatom,

rövidBzénláncú alkilcsoport, hidroxi-metil-csoport vagy benzilcsoport, 65

R3 és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom, karboxilcsoport vagy -CONR7R8 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy adott eselben hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, és R8 jelentése egy vagy két karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport,

R5 jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoport, azzal a megkötéssel, hogyha R4 és R5 közül az egyiknek a jelentése hidrogénatom, akkor a másiknak a jelentése karboxilcsoport vagy -CONR7R8 általános képletű csoport,

R6 jelentése hidrogénatom, m jelentése 1, 2 vagy 3, és n jelentése 0, 1 vagy 2.

Kitaura és munkatársai [J. Med. Chem., 25, 335-337. (1982)] leírják, hogy az N2- -(gamma-D-glutamil)-mezo-2(L),2(D)-diamino-pimelinsav az a legkisebb szerkezeti elem, amely már mutatja az (A) általános képletű vegyületekre jellemző biológiai hatást, tehát ez egy olyan (A) általános képletű vegyülel, ahol

n jelentése 1,

Rl jelentése 2-hidroxi-propionil-csoport,

R2 jelentése metilcsoport,

R3 és Rs jelentése egyaránt karboxilcsoport, R4 jelentése karboxil-metil-amino-karbonil-csoport., és

Rs jelentése hidrogénatom.

Az említett (A) általános képletű vegyüld kódszáma: FK-156.

Azt találtuk, hogy az (IA) általános képletű, ahol

R3 jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, és

R1, R2, Z és Y hidrogénatom, valamint az ilyen vegyületek bázisokkal alkotott gyógyászutilag elfogadható sói az immunrendszert hatásosan módositó vegyületek.

Az Y, Z, R1 és R2 közül legalább az egyiknek a helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket koztitermékekként használhatjuk fel az Y, Z, R1 és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó ilyen vegyületek előállításához.

Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiái hatása szempontjából lényeges szerepe van az ezen vegyületeket alkotó aminosavak konfigurációjának. A leghatásosabbak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek szetereokémiája megfelel az (I) általános képlet mellett feltüntetettnek. A vegyületek sztereokémiáját az egyes aminosav-összetevókre D- vay L-betűvel adjuk meg.

A találmány oltalmi körébe beletartoznak az (I) általános képletű vegyületek bázisokkal alkotott gyógyászatiig elfogadható sói, különösen az alkálifém, és ezen belül a nátrium- és kálium-sói is. E sókat egyszerűen előállíthatjuk olyan módon, hogy az R1, R2, Y és Z helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) ál-3