201092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kortikoszteroid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 HU 201092 B 18 való mosása és megszáritása után az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiás úton benzol és etil-acetát 4:1 arányú elegyének alkalmazásával megtisztitjuk. Így 0,90 g kristályos 9oC-fluor-16ß-metil-llß,17oC,21-trihidroxi-3,20-dioxo-1,4-pregnadién-17oC,21-[etil-orto-■)j-(etoxi-karbonil)-butirát]-ot kapunk, amelynek az olvadáspontja 150-155 °C. Ehhez a termékhez 30 ml etanolt és 1,35 ml 0,28 tömegX-ban aluminium-kloridot tartalmazó vizes oldatot adunk és 4 órán át reagáltatjuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet sósvizes oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az eluátum vízzel való mosása és a megszáritása után az oldószert ledesztilláljuk és igy 0,77 g 9oC-fluor-16ß-metil-llß,17oC,21-trihidroxi-3,20-dioxo-l,4-pregnadién-17oC-[í-(etoxi-karbonil)-butirát]-ot kapunk szilárd amorf alakban. Ennek 0,60 g-nyi mennyiségéhez 12 ml metilén-kloridot és 0,42 ml trietil-amint, majd jeges hűtés közben még 0,11 ml metánszulfonil-kloridot adunk. 10 perc múlva az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és további 3 órán át keverjük. A reakcióoldatot lN-sósavval, nátrium-hidrogén-karbonát telitett vizes oldatával és telitett sósvizes oldattal mossuk, majd megszáritjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és így 0,71 g 9cC-fluor-16ß-metil-llß,17oC,21-trihidroxi-3,20-dioxo-l,4-pregnadién-17oC-[í-(etoxi-karbonil)-butirát]-21-metánszulfonátot kapunk amorf szilárd alakban. Ehhez az anyaghoz 5 ml DMF-et és 0,33 g litium-kloridot adunk, majd 80 °C hőmérsékleten 12 órán át keverjük. A reakcióelegyból csökkentett nyomáson kidesztilláljuk az oldószert és a maradékhoz metilén-kloridot adunk, majd az oldatot alaposan mossuk vízzel és megszáritjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiás úton benzol és etil-cetát 4:1 arányú elegyét alkalmazva megtisztitjuk. igy 0,55 g amorf szilárd állapotú célterméket kapunk, amelynek a vizsgálati adatai a következők: IR-spektrum: 3450, 2950, 1735, 1665 cm-1. NMR-spektrum (CDCb, é): 1,02 (s, I8-CH3), 1,57 (s, 19-CHa), 1,23 és 4,10 (t és q, I7-OCOCH2CH2-), 4,00 (s, 21- -CH2-), 6,12 (s, 4-CH), 6,28 (d-d, 2-cUl). 16. példa 9cC-fluor-16ß-metil-llß,17cC,21-trihidroxi-3,20- -dioxo-1,4-pregnadién-17oC-[ ß-(metoxi-kar bonil )-propionát]-21-propionát előállítása. A 10. példa szerint kapott 0,80 g 9oC-fluor-16ß-metil-llß,17oC,21-trihidroxi-3,20-dioxo- 1,4-pregnadién- 17oi-[ ß- (metoxi-karbonil )-propionát]-hoz 8 ml metilén-kloridot, 0,60 ml trietil-amint és jeges hűtés közben 0,2 ml propionil-kloridot adunk. 10 perc múlva az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és további 2 órán át keverjük. Ezt követően 50 ml metilén-kloridot adunk a reakcióelegyhez, majd lN-sósavval, nátrium-hidrogén- karbonát teli tett vizes oldatával és végül telitett sósvizes oldattal mossuk és megszáritjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiás úton benzol és etil-acetát 4:1 arányú elegyét alkalmazva megtisztítjuk, igy 0,57 g amorf szilárd állapotú célterméket kapunk, amelynek a vizsgálati adatai az alábbiak: IR-spektrum: 3470, 2960, 1740, 1670 cm-1. NMR-spektrum (CDCb, é): 1,00 (s, I8-CH3), 1,55/(s, 19-CH3), 2,62 (s, I7-COOCH2CH2COO-), 3,65 (s, 17-es csoport véghelyzetű-COOCH3 csoportja), 6,12 (s, 4--CH), 6,32 (d-d, 2-CH). II 17. példa 21-klör-9oC-fluor-16ß-metil-llß,17oC-dihidroxi- 3,20- d ioxo- 1,4 - pre g nádién-17aC- [ ß- ( etoxi- karbonil)-propionát] előállítása. A 12. példa szerint kapott 21-klór-9cC-fluor-16ß-metil-llß,17oC-dihidroxi-3,20-dioxo-l,4-pregnadién-17cC-[á-(metoxi-karbonil)-propionát] 500 mg-nyi mennyiségéhez 10 ml etanolban oldott 4,4 mg fémnátriumot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2,5 órán át, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet telített sósvizes oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az eluátum vízzel való mosása és megszáritása után az oldószert ledesztilláljuk #és a maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiás úton benzol és etil-acetát 4:1 arányú elegyének alkalmazásával megtisztitjuk. igy kapunk 360 mg kristályos célterméket, amelyet még etil-acetát és n-hexán elegyéból átkristályosilunk. A végtermék olvadáspontja 228- -230 °C és az egyéb vizsgálati adatai az alábbiak: IR-spektrum: 3460, 2950, 1740, 1670 cm'1. NMR-spektrum (CDCb, é): 1,30/ (s, I8-CH3),/ 1,58/(s, 19-CH3),/ 1,22 és 4,081 (t és q, 17-e6 csoport véghelyzetű-COOCH2CH3 csoportja), 6,07 (s, 4-CH), 6,27 (d-d, 2-CH). 1. összehasonlító példa: 21-kl0r-9oC-fluor-16ß-metil-llß,17oC-dihidroxi-3,6,20-trioxo-l,4-pregnadién-17oC-propionát előállítása. 0,285 g 9oC-fluor-16ß-metil-llß,17oC,21-trihidroxi-3,6,20-trioxo-17oC-propionát 3 ml piri- dint és 0,06 ml metánszulfonil-kloridot adunk és az elegyet 30 percig keverjük, miközben szobahőmérsékleten tartjuk. A kapott reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk éB az extraktumot előbb 5%-os sósavas oldattal, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
