201091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gonatriénszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 HU 201091 B 14 etil-acetáttal hígítjuk és mossuk előbb vízzel, majd telített sósvizes oldattal. A mosott vizes fázist 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, az így kapott szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk; így kapunk 9,70 g 130-etil-3-eliléndioxi-17oC-metiltiometil-17/J-hidroxi-gona-4,9,ll-triént barna olajos alakban, amely nyersterméket tisztítás mellőzésével alkalmazzuk a kővetkező lépésben. (D) lépés: A fent leírt (C) lépésben kapott 9,70 g nyers 130-etil-3-etiléndioxi-17oC-metiltiometil-170-hidroxi-gona-4,9,ll-triént feloldjuk 150 ml acetonban, hozzáadunk 30 ml vizet és katalitikus mennyiségű (100 mg) p-toluolszulfonsavat, az elegyet szobahőmérsékleten tíz percig keverjük, majd nátriuin-hidrogén-karbonát vizes oldatának (10 ml) hozzáadásával megállítjuk a reakciót. A folyékony reakcióelegyet 300 ml etil-acetáttal hígítjuk és mossuk előbb vízzel, majd telített sósvizes oldattal. A mosott vizes fázist 150 ml etil-acetáttal extraháljuk, az így kapott szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk; így kapunk 5,44 g nyersterméket barna olaj alakjában, amelyet alávetünk szilikagéles oszlopkromatografálásnak, eluensként n-hexán és etil-acetát elegyét alkalmazva. A tisztított termék 2,29 g (kitermelés: 42%) 17oC-metiltiometil-170-hidroxi-130--etil-gona-4,9,ll-trién-3-on amorf szilárd alakban. NMR-spektrum (CDCb, 90 MHz) 6: 1,03 (3H,t,J=7,5 Hz); 2,20 (311,s); 5,78 (1H,széles s); 6,40 (lH,d,J=10,5 Hz); 6,62 (lH,d,J=10,5 Hz). IR-spektrum (KBr): 3450, 1640 cm'1. 8. példa 17oC-(Metilszulfinil-metil)-170-hidroxi-130-etil-gona-4,9,ll-trién-3-on előállítása. (A) és (B) lépések: A 3. példa szerint járunk el. (C) lépés: A (B) lépésben kapott 3,58 g (10,3 mmól) 13ű-etil-3-etiléndioxi-gona-4,9,11-trién-17ß-spiro-l’,2’-oxiránt felodjuk 150 ml etilénglikolban, hozzáadunk nátrium-metántiolát 15%-os vizes oldatából 12 ml-t és az elegyet 60 °C hőmérsékleten, nitrogénáramban három órán át keverjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A folyékony reakcióelegyet 500 ml etil-acetáttal hígítjuk és mossuk előbb vízzel, majd telített sósvizes oldattal. A mosott vizes fázist 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, az így kapott szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk; így kapunk 9,70 g 130-etil-3-etilóndioxi-17cC-metiltiometil-170-hidroxi-gona-4,9,ll-triént barna olajos alakban, amely nyersterméket tisztítás mellőzésével alkalmazzuk a kővetkező lépésben. (D) lépés: A fent leírt (C) lépésben kapott 9,70 g nyers 13ű-etil-3-etiléndioxi-17oC-metiltiometil-17/3-hidroxi-gona-4,9,ll-triént feloldjuk 150 ml acetonban, hozzáadunk 30 ml vizet és katalitikus mennyiségű (100 mg) p-toluolszulfonsavat, az elegyet szobahőmérsékleten tíz percig keverjük, majd nátrium-hidrogén-karbonét vizes oldatából 10 ml hozzáadásával megállítjuk a reakciót. A folyékony reakcióelegyet 300 ml etil-acetáttal hígítjuk és mossuk előbb vízzel, majd telített sósvizes oldattal. A mosott vizes fázist 150 ml etil-acetáttal extraháljuk, az Így kapott szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk; így kapunk 5,44 g nyersterméket barna olaj alakjában, amelyet alávetünk szilikagéles oszlopkromatografálásnak, eluensként n-hexén és etil-acetát elegyét alkalmazva. A tisztított termék 2,29 g (kitermelés: 42%) 17oC-metiltiometil-170-hidroxi-130--etil-gona-4,9,ll-trién-3-on amorf szilárd alakban. (E) lépés: A fent leirt (D) lépésben kapott 1,61 g (4,67 mmól) 130-etil-17oC-metiltiometil-17ű-hidroxi-gona-4,9,ll-trién-3-ont feloldjuk 300 ml metanolban, hozzáadunk 300 ml vízben 1,51 g (6,54 mmól) perjodátot és az elegyet szobahőmérsékleten, nitrogénáramban két napig keverjük. A folyékony reakcióelegyet 300 ml kloroformmal extraháljuk ób mossuk előbb vízzel, majd telített sósvizes oldattal. A mosott vizes fázist 200 ml kloroformmal extraháljuk, az Így kapott szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk; Így kapunk 1,10 g nyersterméket sárga olaj alakjában, amelyet alávetünk szilikagéles oszlopkromatografálásnak, eluensként kloroform és metanol elegyét alkalmazva, majd n-hexén és etil-acetát elegyóből átkristályositjuk. A tisztított termék 0,85 g (kitermelés: 47%) 17oC-(metilszulfinil-metil)-170--hidroxi-130-etil-gona-4,9,ll-trión-3-on fehér kristályos alakban, amelynek olvadáspontja: 194-197 °C. NMR-spektrum (CDCb, 90 MHz) <S: 1,05 (3H,t,J=7,5 Hz); 2,65 (3H,s); 2,96 (lH,d,J=13,5 Hz); 3,15 (lH,d,J= =13,5 Hz); 5,80 (1H,széles s); 6,50 (lH,d,J=9 Hz); 6,68 (lH,d,J=9 Hz). IR-spektrum (KBr): 3450, 1650 cm'1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
