201091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gonatriénszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 201091 B 8 gél oszlopon kromatografálunk, eluensként n-hexán és etil-acetát elegyét alkalmazva, majd benzol és ciklohexén egyenlő (1:1) arányú elegyéböl átkrislályosítunk. A kapott tisztított termék 1,91 g (kitermelés:65%) 17oC-(kl0r-metil)-17ß-hidroxi-13ß-metil-gona-4,9,ll-trién-3-on halványsárga kristályos alakban, amelynek olvadáspontja 173,1-173,4 °C. NMR-spektrum (CDCls, 90 MHz) é: 1,03 (3H,s); 3,48 (lH,d,J=12Hz); 3,70 (3H,d,J=12Hz); 5,93 (1H, széles s); 6,25 (lH,d,J=9Hz); 6,43 (lH,d,J=9Hz). IR-spektrum (KBr): 3450, 1640 cm-1. 2. példa 17oC-(Ciano-metil)-17/}-hidroxi-13ß-metil-gona-4,9,ll-trién-3-on előállítása. (A) lépés: 9,45 g (30,34 mmól) 17oC-(ciano-metil)-17£-hidroxi-13/3-metil-gona-4,9-dién-3-ont feloldunk 250 ml metanolban, majd hozzáadunk 3,0 ml pirrolidint és az elegyet nitrogénáramban, szobahőmérsékleten három és fél órán át keverjük. A nem oldódó lerakódásokat tartalmazó folyékony reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, közben a vízfürdő hőmérsékletét 40 °C-t meg nem haladó hőmérsékleten tartva; Így kapunk 12,53 g 17oC-(ciano-metil)-17ß-hidroxi-13ß-metil-3-(N-pirrolidil)-gona-3,5(10),9(ll)-triént sárgásbarna szilárd alakban; ezt a nyersterméket tisztítási művelet mellőzésével alkalmazzuk a következő lépésben. (B) lépés: A fent leírt (A) lépésben kapott 12,53 g nyers 17oC-(ciano-metil)-17ß-hidroxi-13/3-metil-3-(N-pirrolidil)-gona-3,5(10),9(ll)-triénhez 0 °C hőmérsékleten, lassú adagolással adunk egy elegyet, amely 17,5 ml vízmentes ecetsavból és 7,5 ml vízből áll, ezután 0 °C hőmérsékleten, nitrogénáramban tizenöt percig keverjük az elegyet, majd hozzáadunk 150 ml vizet és a kapott elegyet 0 °C hőmérsékleten harminc percig állni hagyjuk, további 150 ml vizet adunk hozzá és ismét állni hagyjuk 0 °C hőmérsékleten harminc percig. A folyékony reakcióelegyet 900 ml etil-acetáttal extraháljuk, a kapott szerves fázist egymást követően mossuk In nátrium-hidroxidos oldattal, 0,5n hidrogén-kloridos oldattal, nátrium-hidrogén-karbonát telitett vizes oldatával, majd telített sósvizes oldattal. Ezután a terméket vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk; Így kapunk 9,82 g 17oC-(ciano-metil)-17/J-hidroxi-13/3-metil-gona-5(10),9(ll)-dién-3-ont barna olajos alakban; ezt a nyersterméket tisztítási művelet mellőzésével alkalmazzuk a következő lépésben. (C) lépés: A fent leirt (B) lépésben kapott 9,82 g nyers 17cC-(ciano-metil)-17/3-hidroxi-13/3-metil-gona-5(10),9(ll)-dién-3-ont feloldjuk 250 ml dioxánban és szobahőmérsékleten harminc perc alatt hozzácsepegtetünk 500 ml dioxánban oldott 28,63 g 2,3-diklór-5,6-diciano-p-benzokinont. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten, nitrogénáramban tizenkét órán ót keverjük. A folyékony reakcióelegyet átbocsátjuk 750 g aktív aluminium-oxiddal töltött oszlopon 1500 ml etil-acetáttal, így eltávolitva abból a 2,3-diklór-5,6-diciano-p-hidrokinont és a felesleges 2,3-diklór-5,6~diciano-p-benzokinont. A kapott szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk; Így kapunk barna Bzilárd alakban 2,15 g nyersterméket, amelyet alávetünk szilikagéles oszlopkromatograf álásnak, eluensként n-hexán és etil-acetát elegyét alkalmazva, majd a terméket átkristályosítjuk n-hexán és etil-acetát 1:2 arányú elegyéböl; Így kapunk 0,67 g [az (A) lépéstől számított kitermelés: 6,9%J 17oC-(ciano-metil)-17,ß-hidroxi-13ß-metil-gona-4,9,ll-trién-3-ont halványsárga kristályos alakban, amelynek olvadáspontja 153,9-154,4 °C. NMR-spektrum (CDCb, 90 MHz) 4: 1,03 (3H,s); 5,78 (111,széles s); 6,28 (lH,d,J=9,6Hz); 6,52 (lH,d,J=9,6Hz). IR-spektrum (KBr): 3450, 2230, 1640 cm-1. 3. példa 17oC-(Ciano-metil)-17/3-hidroxi-13ß-etil-gona-4,9,ll-trién-3-on előállítása. (A) lépés: 6,00 g (21,25 mmól) 13ß-eLil-gona-4,9,ll-trién-3,17-diont feloldunk 315 ml THF-ben, majd hozzáadunk 14,2 ml etilénglikot és katalitikus mennyiségű (500 mg) p-toluolszulfonsavat és a kapott elegyet jégfürdőben 0 °C-ra hűtjük. Ezután hozzáadunk 28,3 ml etil-ortoformiátot, az elegyet nitrogénáramban, 0 °C hőmérsékleten három órán át keverjük, majd hozzáadunk 5 ml trietil-amint a reakció megállítása céljából. A folyékony reakcióelegyet 300 ml etil-acetáttal hígítjuk és mossuk előbb nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával, majd telített sósvizes oldattal. A mosott vizes fázist 400 ml diklór-metánnal extraháljuk, az Így kapott szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk; Így kapunk 9,58 g nyersterméket sárga olaj alakjában, amelyet alávetünk szilikagéles oszlopkromatografálásnak eluensként n-hexán és etil-acetát elegyét alkalmazva. A tisztított termék 6,29 g (kitermelés: 90,6%) 3- -etiléndioxi-13/3-etil-gona-4,9,ll-trién-17-on sárga kristályos alakban. • 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
