201091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gonatriénszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 HU 201091 B 10 (B) lépés: A fent leírt (A) lépésben kapott 6,29 g (19,27 mmól) 3~etiléndioxi-13ű-etil-gona-4,9,ll-trién-17-ont feloldjuk 60 ml DMF-ben, hozzáadunk 7,86 g trimetil-szulfónium-jodidot és az elegyet szobahőmérsékleten, nitrogénáramban öt percen ét keverjük, 5,41 g kálium—t—butoxidot—adunk hozzá és a keverést további negyvenöt percig folytatjuk szobahőmérsékleten, nitrogénáramban. A folyékony reakcióelegyet 500 ml etil-acetáttal hígítjuk és mossuk előbb ammónium-klorid telített vizes oldatával, majd telített sósvizes oldattal. A mosott vizes fázist 300 ml etil-acetáttal extraháljuk, az igy kapott szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk; így kapunk 8,17 g nyersterméket barna olaj alakjában, amelyet alávetünk szilikagéles oszlopkromatografálásnak, eluensként n-hexán és etil-acetát elegyét alkalmazva. A tisztított termék 5,63 g (kitermelés: 85,8%) 3-etiléndioxi- 13/}-etil-gona-4,9,11- Lr ién- 17/3-spiro-l’,2’-oxirén amorf szilárd alakban. (C) lépés: A fent leírt (B) lépésben kapott 5,63 g (16,54 mmól) 13/5-etil-3-etiléndioxi-gona-4,9,ll-trién-17/)-spiro-l’,2’-oxiránt feloldjuk 130 ml etanolban, 4,05 g nátrium-cianidot adunk hozzá és a reakcióelegyet zárt rendszerben, szobahőmérsékleten öt napon át keverjük, majd 400 ml diklór-metánnal hígítjuk és mossuk előbb vízzel, majd telített sósvizes oldattal. A mosott vizes fázist 400 ml etilén-dikloriddal extraháljuk, az igy kapott szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk; igy kapunk 6,43 g nyersterméket sárga szilárd alakban, amelyet alávetünk szilikagéleB oszlopkromatografálásnak, eluensként n-hexán és etil-acetát elegyét alkalmazva. A tisztított termék 3,79 g (kitermelés: 62,3%) 17oC-(ciano-metil)-13/3-etil-3-etiléndioxi-17ű-hidroxi-gona-4,9,ll-trién halványsárga kristályos alakban. (D) lépés: A fent leírt (C) lépésben kapott 3,00 g (8,16 mmól) 17oC-(ciano-metil)-13ß-etil-3-etiléndioxi-17/}-hidroxi-gona-4,9,ll-triént feloldjuk 150 ml acetonban, hozzáadunk 30 ml vizet és katalitikus mennyiségű (100 mg) p-toluolszulfonsavat, az elegyet szobahőmérsékleten tíz percen át keverjük, majd a reakciót 20 ml nátrium-hidrogén-karbonátos vizes oldat hozzáadásával megállítjuk. A folyékony reakcióelegyet 400 ml etil-acetáttal hígítjuk és mossuk előbb vízzel, majd telített sósvizes oldattal. A mosott vizes fázist 400 ml etilén-kloriddal extraháljuk, az így kapott szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk; igy kapunk 2,84 g sárga olajos nyersterméket, amelyet alávetünk szilikagéles oszlopkromatografálásnak, eluensként n-hexán és etil-acetát elegyét alkalmazva, majd n-hexán és etil-acetát 1:2 arányú elegyéból átkristályosítjuk. A tisztított termék 1,699 g (kitermelés: 64,4%) 17cC-(ciano-metil)-13/5-etil-170-hidroxi-gona-4,9,ll-trién-3-on halványsárga kristályos alakban, amelynek olvadáspontja: 192-195 °C. NMR-spektrum (CDCto, 90 MHz) 6: 1,05 (3H,t,J=7,5 Hz); 5,81 (1H,széles s); 6,35 (lH,d,J=10,5 Hz); 6,66 (lH,d,J=10,5 Hz). IR-spektrum (KBr): 3450, 2250, 1640 cm*1. 4. példa 17oC-K10rmetil-17ß-hidroxi-13/3-etil-gona-4,9,ll-trién-3-on előállítása. (A) és (B) lépések: A 3. példa szerint járunk el. (C) lépés: A (B) lépésben kapott 481 mg (1,41 mmól) 130-etil-3-etiléndioxi-gona-4,9,ll-trién-170-6piro-l’,2’-oxirónt feloldjuk 18 ml DMF-ben és szobahőmérsékleten öt perc alatt hozzácBepegtetünk egy 0,5 ml tömény hidrogén-kloridból és 3,8 ml DMF-ből álló elegyet. Szobahőmérsékleten, nitrogénáramban húsz percig keverjük a reakcióelegyet, majd jégfürdőben lehűtjük és a reakciót 10 ml nátrium-hidrogén-karbonátos vizes oldat hozzáadásával megállítjuk. A folyékony reakcióelegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk és mossuk előbb vízzel, majd telített sósvizes oldattal. A mosott vizes fázist 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, az Így kapott szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk; igy kapunk 675 mg sárgásbarna szilárd nyersterméket, amelyet alávetünk szilikagéleB oszlopkromatografálásnak, eluensként n-hexán és etil-acetát elegyét alkalmazva. A tisztított termék 423 mg (kitermelés: 90,0%) 17oC-(klór-metil)-13/3-etil-17B-hidroxi-gona-4,9,ll-trién- 3-on halványsárga amorf szilárd alakban. NMR-spektrum (CDCta, 60 MHz) é: 1,02 (3H,t,J=7 Hz); 3,49 (lH,d,J= =11 Hz); 3,78 (lH,d,J=ll Hz); 5,75 (1H,széles s); 6,30 (lH,d,J=10 Hz); 6,57 (lH,d,J=10 Hz). IR-spektrum (KBr): 3450, 1640 cm*1. 5. példa 17o;-(Metoxi-nietil)- 17/3-hid roxi-13/j-metil-gona-4,9,ll-trién-3-on előállítása. (A) és (B) lépések: Az 1. példa szerint járunk el. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
