201090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dideoxicitidin-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 HU 201090 B 10 VIII. táblázat Stabilitás humán plazmában 37 °C-on (pg/ml) Teszt-Idő % N-acil % ddc vegyület (59. példa) (nap) (2c) (4) 2c 0 101-0,5 95-1 92-2 90-’ 4 85-24 77-Az (1) általános képletű vegyületek egyes képviselőinek hatását a HIV-citopatikus hatásgátlási vizsgálattal Mitsuya és tsai közleményében [Science 226, 172-174 (1984)] leirt módon határozzuk meg. Tesztvegyület koncentrációja 0,1> li 10, 20, 100 jumól Felhasznált higitószer foszfáttal pufferolt nátrium-klorid-oldat Felhasznált célpontsejtek ATH8 sejtek [2.105/meghatározás] Felhasznált viruskészitmény HLTV-IIIb [2000 virusrészecske/sejt] Az eredményeket az 1-5. ábrán tüntetjük fel. A fekete oszlopok a tesztvegyülettel kezelt célpontsejtek túlélését mutatják, HTLV-III hozzáadás esetén. A világosabbra színezett oszlopok a célpontsejtek túlélését jelölik, vírus távollétében. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és megfelelő hordozóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítmények bármely megfelelő úton adagolhatok, beleértve az orális és intravénás adagolást. Az adagolás váltakozó napokon is történhet. Az adagolás más vírusellenes szerekkel [beleértve a 3’-azido-3-deoxi-timidint (AZT), azonban nem korlátozva erre a szerre] váltakozva vagy azokkal kombinálva is történhet. Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet inert megfelelő gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk. Az (I) általános képletű hatóanyag önmagában is beadható a betegnek, azonban előnyösen gyógyászati készítmény alakjában alkalmazhatjuk. Az orális adagolásra alkalmas készítmények előle meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmazó különálló egységek (pl. kapszulák, drazsék, tabletták stb.) továbbá porok vagy szemcsék, valamint vizes vagy nem-vizes folyadékokkal képezett oldatok vagy szuszpenziók, ezenkívül olaj-a-vizben folyékony’ emulziók vagy viz-az-olajban folyékony emulziók lehetnek. Az (I) általános képletű hatóanyag továbbá bolus, szirup vagy paszta alakjában is kikészíthető. Az intravénás adagolásra kerülő készítmények vizes vagy nem-vizes izotóniás steril injekciós oldatok lehetnek, amelyek antioxidánsokat, puffereket, bakteriosztatikus anyagokat és a készítmény vérre mutatott izotóniás jellegét biztosító adalékokat tartalmazhatnak. E célra továbbá adott esetben szuszpendálószereket és sűrítőanyagokat tartalmazó vizes vagy nem-vizes steril szuszpenziókat állíthatunk elő. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 0,021 g (0,00010 mól) 2\3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidin, 0,25 ml ecetsavanhidrid és 1,0 ml piridin elegyét szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 1 ml tetrahidrofuránnal 0 °C-on eldörzsöljük, majd 20 ml forró tetrahidrofuránból átkristályositjuk. A kapott N-acetil-2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-acetát 350 °C felett olvad; [oC]d25 = +15,8° (c=0,33 dimetil-szulfoxid). 2. példa Az 1. példában ismertetett ejéréssal analóg módon 2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidint propionsavanhidriddel piridinben kezelünk. Ily’ módon N-propanoil-2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-propanoátot kapunk. 3. példa Az 1. . példában ismertetett eljárással analóg módon 2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidint 2-metil-propionsavanhidriddel piridinben kezelünk. Ily módon N-(2-metil-propanoil)-2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-(2-meti]-propanoát)-ot kapunk. 4. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidint butánsavanhidriddel piridinben kezelünk. Ily módon N-butanoil-2’,3’-didehidro-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-butanoátot kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
