201085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 HU 201085 B 18 vízmentes toluol elegyét 3 órán ét, argongéz atmoszférában, egy Dean-Stark-készülékkel ellátott visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket, ami egy sárga olaj, vákuumban, golyóscsö típusú desztillálókészülékben ledesztilláljuk. A termék 0,5 Hgmm-en 160-180 °C forráspontú világossárga olaj, amely állás közben alacsony olvadéspontú szilárd anyaggá kristályosodik. Tömege 8,172 g, a számítottnak 78,1%-a. A hexán-aceton 4:1 elegyben kifejlesztett, és ultraibolya fényben, illetve jódgőzben előhívott vékonyréteg-kromatogramon az anyag foltja 0,67 és 0,77 Rf-értékeknél található (geometriai izomerek). B) Az (ac) képletű palládiumkoplex előállítása Irodalom: Merck, 4 375 475 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 39. oldal Az A) pont alatti módon előállított benzilidén-szórmazék 6,0 g-ját (28,7 mmól) feloldjuk 144 ml jégecetben, hozzáadunk 6,44 g (28,7 mmól) palládium(II)-acetátot, majd a tiszta, homogén, vörös oldatot argongáz atmoszférában egy óra hosszat visszacsepegö hűtű alatt forraljuk. A keletkezett zavaros oldatot melegen átszűrjük egy 1-1,5 cm vastag Celit rétegen, és 900 ml vízhez adjuk. A kicsapódott narancssárga szilárd terméket szűrőre gyűjtjük, és vákuumban, foszfor(V)-oxid felett 16 órán ét szárítjuk. Az így kapott palládiumkomlex tömege 10,627 g (85,5%), olvadáspontja 194-196 °C. (Az irodalom szerint az átkristályosított analitikai minta 203- -205 °C-on olvad.) C) 2-(4-Fluor-3-metil-fenil)-4,6-dimetil-benz~ aldehid (1) (4-Fluor-3-metil-fenil)-magnézium-bromid Irodalom: Merck, 4 375 475 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 37. és 38. oldal A Grignard-reagenst úgy állítjuk elő, hogy 22,5 g (60,9 mmól) 5-bróm-2-fluor-toluolt (Fairfield Chemical Co.) cseppenként, olyan ütemben, ami elégséges ahhoz, hogy az elegyet forrásban tartsa, 70,0 ml vízmentes dietil-éteres közegben, 1,35 g (55,4 mmól, 8 ekvivalens) magnéziumforgócshoz adagolunk. A reakciót ultrahang-készülékkel indítjuk be, és amikor a brómvegyület adagolása befejeződött, az elegyet argongéz alatt 1 óra hoszszat szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk, majd 15 percen át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, és végül hagyjuk visszahűlni szobahőmérsékletre. 2) 2-(4-Fluor-metil-fenil)-4,6-dimetil-benzaldehid Egy lombikban a B) pont szerint előállított palládium komplex 3,0 g-ját (6,92 mmól), 14,52 g (55,4 mmól, 8 ekvivalens) trifenil-foszfint és 100 ml vízmentes benzolt szobahőmérsékleten argon alatt, 30 percen ót kevertetünk. Ezután fecskendővel egyszerre hozzáadjuk a C(l) pont szerinti Grignard-reagens üveggyapoton megszűrt oldatát, és az elegyet szobahőmérsékleten, argongáz alatt, 1,5 órán át keveredni hagyjuk. Ezt követően beadagolunk 35 ml 6,0 N sósavat, egy további órán át keverjük az elegyet szobahőmérsékleten, majd egy hozzávetőlegesen 1,5 cm-es Celit rétegen átszűrjük. A szűrletet extraháljuk 250 ml dietil-éterrel, az extraktumot mossuk kétszer 100 ml nótrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk é? vákuumban bepároljuk, aminek eredményeként 13,35 g sűrű, narancsszínű, állás közben bekristályosodó olajat kapunk. A narancsszínű nyersterméket 700 g szilikagélen flash-kromatográfiéval tisztítjuk. Az eluálást hexánnal kezdjük, majd 95:5 arányú hexón-dietil-éter-eleggyel folytatjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 1,507 g (89,9%), a cimben megnevezett aldehidet kapunk világossárga kristályos formában, amelynek olvadáspontja 72-75 °C. (Az irodalom az anyag olvadáspontjaként 73-74 °C-ot ad meg.) Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,40, ha a kromatogramot 95:5 arányú hexán-dietil-éter-elegyben fejlesztjük ki. Kiértékelés céljából a kromatogramot ultraibolya fényben vizsgáljuk, illetve foszformolibdénsav reagensoldattal bepermetezzük. D) [2-(4-Fhior-3-metil-fenil)-4,6-dimetil-benzilhalkohol 259 mg (6,82 mmól,' 0,55 ekvivalens) líti— um-(tetrahidro-aluminót)-ot 15 ml vízmentes dietil-éterben szuszpendálunk, majd 0 °C-on, jégfürdóvel hűtve a reakcióedényt, a szürke szuszpenzióhoz cseppenként 3,0 (12,4 mmól), a C) pont szerinti aldehid 15 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten, argongéz alatt 30 percen ét keveredni hagyjuk, majd visszahűtjük 0 °C-ra, és a komplex megbontása céljából, egymás után, cseppenként beadagolunk 260 pl vizet, 260 pl 15%-os nótrium-hidroxid-oldatot és megint vizet, 780 pl-t. A szuszpenziót meghígitjuk etil-acetáttal, átszűrjük Celitre rétegzett vízmentes nátrium-szulfáton, majd a színtelen szűrletet vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 2,99 g (98,8%) fehér szilárd anyagot kapunk. A nyersterméket hideg hexánnal eldörzsölve, 2,467 g (81,6%), 102-103 °C-on olvadó, fehér szilárd termék formájában kapjuk a kívánt alkoholt. A vékonyréteg-kromatogramot hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyében fejleszt5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
