201085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 HU 201085 B 20 jük ki, és ultraibolya fényben, illetve foszformolibdénsavval tesszük a foltot láthatóvá. Rf = 0,24. E) Metil-(S)-{3-[(terc-butil-difenü-szilil)-oxi ]-4-(hidroxi-metoxi-foszfonil)-butirát) (1) Metil-(S)-(4-bróm-3-hidroxi-butirát) (la) Kalcium-[R-(Ití,RL))-(2,3,4-trih idroxi-butirát)-hidrát Irodalom: Carbohydrate Research, 72: 301- -304 (1979). 44,0 g (250 mmól) D-izoaszkorbinsav 625 ml vizes oldatához 50 g kalcium-karbonátot adunk, a szuszpenziót jégfürdővel 0 °C-ra hűtjük, és részletekben beadagolunk 100 ml 30%-os hidrogén-peroxidot. Az elegyet olajfürdővel melegítve 30-40 °C hőmérsékleten keverjük 30 percen át, majd 10 g Darco aktivált szenet adunk hozzá, és gőzfürdőn az oxigéngáz-fejlődés befejeztéig melegítjük. A szuszpenziót ezután Celiten átszűrjük, vákuumban, 40 °C hőmérsékletű fürdőn bepároljuk, majd a maradékot 50 ml vízben felvesszük, és gőzfürdőn melegítve addig adunk hozzá metanolt, amíg az oldat megzavarosodik. A kicsapódó gumiszerű anyagot kiszűrve és levegőn megszárítva a kapott kalciumsó fehér por, amelynek tömege 30,836 g, a számítottnak 75,2%-a. A vegyület Rf-értéke az izopropil-alkohol-ammónium-hidroxid-víz 7:2:1 eleggyel kifejlesztett kromatogramon 0,19. Az elóhívószer foszformolibdénsav. (lb) Metil-[S-(RL,9i)]-(2,4-dibróm-3-hidroxi-butirát) Irodalom: K. Bock és munkatársai, Acta Chemica Scandinavica (B), 37: 341-344 (1983) Az (la) pont szerinti kalciumsó 30 g-ját feloldjuk 210 ml 30-32%-os ecetsavas hidrogén-bromid oldatban, és az elegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a barna oldathoz 990 ml metanolt adunk, és folytatjuk a keverést éjszakén át. Másnap az oldatot bepárolva narancsszínű olajat kapunk, amelyet 75 ml metanolban 2 órán ét visszacsepegő hűtő blatt forralunk, majd bepérolunk. A maradékot 100 ml etil-acetát és víz elegyére öntjük, a szerves fázist kétszer vízzel, majd nétrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyers dibrómvegyület világos, narancsszínű olaj, tömege 22,83 g, a számítottnak 90,5%-a. Vékonyrétegkromatogramot etil-acetát és hexán 1:2 arányú elegyével készítünk, amelyen az ultraibolya fénnyel, illetve foszformolibdénsavval előhívott folt 0,69 Rf-értéknél található. (le) Metil-(S)-(4-bróm-3-hidroxi-butirát) Irodalom: az (lb) pont alatt megadott. 20,80 g (75,4 mmól) fenti dibrómszérmazék és 21,0 g vízmentes nétrium-acetát 370 ml etil-acetáttal, valamint 37 ml vízmentes ecetsavval készített, és előzőleg argongázzal átfúvatott oldatához 1,30 g 5%-os csontszenes palládium-katalizátort adunk, és a fekete szuszpenziót hidrogéngáz atmoszférában, a hidrogénfogyés állandó regisztrálása mellett kevertetjük. Két óra elteltével, amikor a hidrogéngáz felvétele befejeződött, az elegyet Celiten átszűrjük, a szűrletet mossuk telített nótrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nétrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers bróm-észter barna olaj, amelyet egy másik, 36,77 g dibrómvegyületből készített nyerstermékkel egyesítve vákuumban ledesztillálunk. Az 1,33 kPa-on 79-80 °C-on forró párlat tömege 25,77 g (61,3%). A címben megnevezett bróm-észter ami a desztilláció végterméke egy világos olaj; az etil-acetát-hexán 1:1 elegyben kifejlesztett, és foszformolibdénsavval előhívott vékonyréteg-kromatogramon 0,44 Rf-értéknél jelenik meg. (2) Metil-(S)-{4-bróm-3-[(terc-butil-difenil-szilil)-oxi]- b u tirét) 4,0 g (20,4 mmól), az E(l) pont szerinti bróm-hidroxi-vegyület, 6,94 g (5,0 ekvivalens) imidazol, 12 mg (0,005 ekvivalens) 4- -(dimetil-amino)-piridin és 40 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid elegyéhez 5,84 ml (1,1 ekvivalens) (terc-butil-difenil-szilil)-kloridot adunk, majd a homogén oldatot argongáz alatt, szobahőmérsékleten, éjszakán át keveredni hagyjuk. Másnap az elegyet 5%-os kélium-hidrogén-szulfát-oldat és etil-acetát keverékére öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és mossuk vízzel, valamint nátrium-klorid-oldattal, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeként tiszta, viszkózus olaj formájában 9,32 g (100%) nyers szilil-étert kapunk. A hexén-etil-acetét 3:1 arányú elegyében kifejlesztett vékonyréteg-kromatogramon a vegyület Rf-értéke 0,75. A kromatogramot ultraibolya fényben, illetve foszformolibdénsav reagensoldattal bepermetezve értékeljük. (3) Metil-(S)-{3-[( tere-b u til-difenil-szilil)-oxi ]-4-jód-butirát) 9,32 g (201 mmól), az E(2) pontban leírtak szerint előállított nyers brómvegyületet feloldunk 60 ml, 4 A molekulaszitán szárított etil-metil-ketonban, és az oldathoz 15,6 g (100,5 mmól, 5,0 ekvivalens) nátrium-jodidot adunk. A sárga szuszpenziót argongáz atmoszférában 5 órán át visszacsepegö hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és etil-acetáttal meghígítva szűrjük, a szűrletet hígított 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
