201085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
29 HU 201085 B 30 gén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal. Vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 625 g sárga olajat flash-kromatográfiával tisztítjuk 31 g szilikagélen, 7:3 arányú hexén-aceton-elegygyel eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, aminek eredményeként 339 mg (86,9%) színtelen viszkózus olaj formájában kapjuk a kívánt alkoholt. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke hexán-aceton 1:2 rendszerben 0,25. A kromatogramot ultraibolya fényben, illetve foszformolibdénsav reagenssel bepermetezve hívjuk elő. E) Lítium-(S)-{4-[/{2-‘,(4-fluor~benzil)-oxi‘l-4,6-diklór-benzil}-oxi/-metoxi-foszfonil]-3-hidroxi-butirét} 132 mg (0,267 mmól) D) pont szerinti foszfonát és 2,5 ml dioxán elegyéhez 0,32 ml (1,2 ekvivalens) 1,0 N lítium-hidroxid-oldatot adunk, majd az elegyet argongáz alatt, szobahőmérsékleten, 4 óra hosszat hagyjuk keveredni, miközben fehér csapadék képződik. A reakcióelegyet ezután vízzel meghígítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml HP-20 gyantán, lineáris grádiens mellett víz és acetonitril elegyével eluálva kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, a maradékot vízben feloldjuk és az oldatot átszűrjük egy 0,4 /um-es' polikarbonát membránon majd liofilizáljuk. Ilyen módon a címben megnevezett, 1,42 mól vizet tartalmazó lítiurasót kapjuk, amelynek tömege 108 mg, a számítottnak 79%-a. Rf-értéke 0,41, ha a vé~ konyréteg-kromatogramot metilén-diklorid, metanol és ecetsav 20:1:1 arányú elegyével fejlesztjük ki. A kiértékelést ultraibolya fényben, illetve foszformolibdénsav színreagenssel végezzük. A vegyület ty-NMR-spektruma (400 MHz): é 1,98-2,11 ppm [2H, m, -0-P0(0CH3)-CH2- -CH(OH)-] 2,26-2,45 [2H, m, -CH(0H)-CH2-C02Li] 3,63 és 3,62 [3H, 2 dublett, 2 diasztereo-4,23 mer, -0-P0(0CH3)-CH2-, Jhf=11 Hz] [1H, m, -CH2-CH(0H)-CHz-5,16-COzLi] [2H, s, F-Ph-CHz-O-] 5,24 (2H, d, Ar-CH2-0-P-, Jhp= 7,13-7,53 =6,2 Hz] [6H, m, aromás protonok] DiUtium-(S)-(4-[/{2~‘,(4-fhior-benzil)-oxi!-4,6-diklór-benzil}-oxi/-foszfonéto]-3-hidroxi- butirát) 210 mg (0,424 mmól), a 4. példa D) pontjában leírt diészter és 4 ml dioxán elegyéhez 1,30 ml (3,0 ekvivalens) 1,0 N litium-hidroxid-oldatot adunk, és a színtelen oldatot 50 °C hőmérsékletű olajfürdőn, argongáz alatt, 3,5 órán át melegítjük. 15 perc múlva fehér kiválás jelenik meg. A reakcióidő lejártával az elegyet vízzel meghígítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot minimális mennyiségű vízben feloldjuk, és 100 ml HP-20 gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk. Víz és acetonitril elegyével lineáris grádiens mellett végezzük az eluálást, majd a terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és bepárolva, a maradékot feloldjuk 50 ml vízben, az oldatot 0,4 /um-es polikarbonát membránon átszűrjük és liofilizáljuk. 175 mg (81%) fehér szilárd anyagot kapunk, amely a címben megnevezett, 1,70 mól kristályvizet tartalmazó dilitiumsónak felel meg. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,07, a kromatográfiás rendszer metilén-diklorid-metanol-ecetsav 8:1:1. Az előhívást foszformolibdénsavval, illetőleg ultraibolya fénnyel végezzük. Hl-NMR-spektruma (400 MHz): 5. példa 1,73-1,92 ppm [2H, m, -0-P0(0-Li)-CHz-CH(OH)-] 2,27 [1H, két dublett, -CH(OH)-CH2-CO2LÍ, Jhh=8,8 Hz] 2,39 [1H, két dublett, -CH(OH)-CH2-CO2LÍ, Jhh=4,4 Hz] 4,26 [1H, m, -CH2-CH(OH)-CH2- -CO2U] 5,08 [2H, s, (F-Ph-CHz-O-Ar)] 7,03-7,53 [6H, m, aromás protonok] 6. példa Metil-(S)-{4-[/{2-‘,(4-fluor-ben zil)-oxi‘,-4,6-diklór-benzil}-oxi/-metil-foszfinil]-3~hidroxi- b u tirá t} A) Metil-(S)-{3-[(terc-butil-difenil-szilil)-oxi]-4-(etoxi-metil-foszfinil)-butirát} 4,68 g (9,18 mmól) az 1. példa E(3) pontjában leírt jodidot 5,0 g (36,7 mmól) dietoxi-metil-foszfínnal argongáz alatt, 100 °C hőmérsékletű olajfürdőn melegítjük 2,5 órán ét, majd 150 °C-ra emeljük a fürdő hőmérsékletét, és folytatjuk a melegítést további három óra hosszat. A reakció közben, a sárga oldatból lassan fehér csapadék vélik ki. A foszfin feleslegét 0,5 Hgmm-es vákuumban ledesztillóljuk és a visszamaradó nyersterméket szilikagélen flash-kromatografáljuk, hexán és aceton 64:35 arányú elegyével végez-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
