201085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
31 HU 201085 B 32 ve az eluélást. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepéroljuk, aminek eredményeképpen 1,590 g (38%), a címben megnevezett foszfinsav-észtert kapunk, tiszta viszkózus olaj formájában. A két diasztereomer vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke hexán-aceton 3:2 rendszerben 0,19., illetve 0,22. A foltokat ultraibolya fényben, vagy foszfor-molibdénsav reagensoldattal tesszük láthatóvá. B) Metü-(S)-{3-[(terc-butil-difenil-szilil)~oxi]-4-[/{2-l(4-fluor-benziD-oxil-4,6-diklár-benzü}-oxi/-metil-foszfinil]-butirát} 605 mg (1,3 mmól) fenti foszfinsav-észtert feloldunk 6 ml vízmentes metilén-dikloridban és hozzáadunk 280 pl (1,05 mmól, 0,8 ekvivalens) N,N-bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot, valamint 210 pl (1,57 mmól, 1,2 ekvivalens) (trimetil-szilil)-bromidot. Az igy kapott oldatot argongáz alatt, szobahőmérsékleten, éjszakán át keveredni hagyjuk, majd hozzáadunk 15 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldatot és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist mossuk nátrium-klorid-oldattal, izzított nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeként színtelen olajként kapjuk a nyersterméket. A hozzávetőlegesen 1,3 mmól-nyi fenti foszfinsavat feloldjuk 6 ml metilén-dikloridban, hozzáadunk 270 pl (1,44 mmól, 1,1 ekvivalens) desztillált dietil-(trímetil-szilil)-amint, és az így kapott elegyet argongáz alatt, szobahőmérsékleten, éjszakén át keveredni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékról ezután 15 ml benzolt desztillálunk le, majd végül vákuumban megszárítjuk. A fenti szilil-foszfinsavat feloldjuk 6 ml vízmentes metilén-dikloridban, 1 csepp N,N-dimetil-formamidot adunk hozzá, majd az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és jeges hűtés közben, egy fecskendővel cseppenként beadagolunk 130 /ul (1,44 mmól, 1,1 ekvivalens) desztillált oxalil-dikloridot. Az adagolást gázfejlödés követi. Egy óra hosszat argongáz alatt, szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet, majd vákuumban bepéroljuk, és a maradékot 2x15 ml benzollal ismételten bepároljuk, végül vákuumban megszárítjuk. A nyers klór-foszfinát sárga olaj, amelyhez 0 °C hőmérsékleten az 1. példa E(6) pontja szerint előállított megfelelően szubsztituált alkohol 392 mg-ját (1,3 mmól) adjuk 6,0 ml vízmentes metilén-dikloridban oldva. Ezt követően beadagolunk még 275 /ul (1,97 mmól, 1,5 ekvivalens) trietil-amint és 16 mg, (0,13 mmól, 0,1 ekvivalens) 4-(dimetil-amino)-piridint, majd a reakcióelegyet argongáz alatt, szobahőmérsékleten, éjszakán át keveredni hagyjuk. Másnap 5%-os kálium-hidrogén-szulfét-oldat és etil-acetát keverékére öntjük, az oldószeres fázist mossuk nétrium-klorid-oldattal, izzított nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeként 908 mg sötét olajként kapjuk a nyesterméket. 45 g szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítjuk az anyagot, amelynek sorén hexán és etil-acetát 3:2 arányú elegyével eluélunk. Bepároljuk a tiszta terméket tartalmazó frakciókat, és igy 266 mg (28,3%), a címben megnevezett vegyületet kapunk színtelen olajként. A reakcióelegyből ezen kívül még 197 mg kiindulási alkoholszármazékot nyerünk vissza, amelyet számításba véve, a kitermelés 57%. C) Metil-(S)-{4-[/{2-!(4-fluor-benzil-)-oxi!~ -4,6-diklór-benzil}-oxi/-metil-foszfiníl]-3- -hi droxi- b u tiré t] 275 mg (0,38 mmól), a B) pont szerinti szilil-étert feloldunk 6 ml vízmentes tetrahidrofuránban, hozzáadunk 90 pl (1,53 mmól, 4.0 ekvivalens) vízmentes, tömény ecetsavat, valamint 1,2 ml (3,1 ekvivalens) 1,0 mólos tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot. Az így kapott oldatot argongáz atmoszférában, éjszakén ét, szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk, majd hideg víz és etil-acetát keverékére öntjük. Az oldószeres fázist mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepéroljuk, aminek eredményeként 258 mg sárga olajat kapunk. A nyersterméket 8 g LPS-1 szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítjuk, amelynek sorén az oszlopot hexán és aceton 1:1 arányú elegyével eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, amikor is a címben megnevezett vegyületet kapjuk színtelen, tiszta olaj formájában. Kitermelés 142 mg (77%). A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke hexán-aceton 1:1 rendszerben 0,20. A kromatogramot foszformolibdénsavval hívjuk elő, illetve ultraibolya fényben vizsgáljuk. D) Lítium-(S)-{4-[/{2-!(4-fluor-benzil)-oxil-4,6-diklói—benzil)-oxi/-metil-foszfinil]-3- -hidroxi- b u tirét} A C) pontban leírt metil-észter 142 mg-nyi mennyiségét (0,296 mmól) feloldjuk 3.0 ml dioxánban és az oldathoz adunk 0,36 ml (1,2 ekvivalens) 1,0 n lítium-hidroxid-oldatot. Az igy kapott fehér szuszpenziót argongáz alatt, szobahőmérsékleten, 2 óra hosszat keveredni hagyjuk, majd vízzel meghigitjuk, átszűrjük egy 0,4 pm vastag polikarbonát membránon és vákuumban bepéroljuk. A nyersterméket minimális mennyiségű vízben oldjuk és 100 ml HP-20 gyantára visszük, amelyről víz és acetonitril lineáris grádiens elegyével eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, majd a maradékot vízben feloldva ismét átszűrjük egy polikarbonát membránon és ezt követően liofilizéljuk. A lítiumsó fehér szilárd, 1,38 mól vizet tartalmazó anyag, amely-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
