201085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
27 HU 201085 B 28 Litium-(S)-{4-[/{2-(4-fluoi—benzil)-oxi-4,6-diklór-benzil}-oxi/-metoxi-foszfonil]-3-hidroxi-butirát} A) 2-[(4-Fluor-benzil)-oxi]-4,6-diklór-benzaldehid Irodalom: J. Med. Chem., 29: 167 (1986) 13,77 g (72,5 mmól) 2-hidroxi-4,6-diklór-benzaldehidet 100 ml N,N-dimetil-formamidban kevertetünk, és hozzáadunk 12,02 g (87 mmól) kálium-karbonátot. Az elegyet hozzávetőlegesen 70 °C hőmérsékleten 1 ói'án ét melegítjük, majd beadagolunk 11,7 ml (4-fluor-benzil)-bromidot. Az így kapott oldatot további 3,5 órán át keverjük 70 °C-on, majd 1,5 1 jeges vízre öntjük, a kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és végül dietil-éter és petroléter elegyéból átkristályosítjuk. 17,88 g (83%) piszkosfehér kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 107- -108 °C. B) 2-[(4-Fluor-benzil)-oxi]-4,6-diklór-benzil-alkohol 10 ml 0 °C-ra hűtött, vízmentes dietil-éterben 158 mg (4,16 mmól, 0,6 ekvivalens) lítium-(tetrahidro-aluminát)-ot szuszpendálunk, majd cseppenként beadagoljuk a fenti aldehid 2,06 g-jának (6,93 mmól) 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és argongáz alatt, 1 óra hosszat keverjük, majd visszahűtjük 0 °C-ra és egymást követően 160 /ul vizet, 160 pl 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot, végül további 475 ul vizet adunk hozzá. A kicsapódott sókat úgy távolítjuk el, hogy az elegyet vízmentes nátriumszulfátra rétegezett Celiten átszűrjük, majd a tiszta éles oldatot bepároljuk. Az így kapott alkohol fehér kristályos anyag, amelynek tömege 2,052 g (98,9%). A nyersterméket hideg hexánnal eldörzsölve 1,892 g (91,2%) tiszta terméket kapunk fehér kristályok formájában, amelyek 72-73 °C-on olvadnak. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,31, hexán-aceton 4:1 rendszerben. A foltokat ultraibolya fényben vizsgáljuk, vagy foszformolibdénsavval hívjuk elő. C) Metil-(S)-{3-[( terc-butU-difenil-szilil)-oxi]-4-[/{2-',(4-fluor-benzil)-oxi!-4,6-diklór-benzil}-oxi/-metoxi-foszfonil]-butirát) 3,84 mmól, az 1. példa E(6) pontja szerint előállított metil-észtert feloldunk 10 ml vízmentes metilén-dikloridban, és hozzáadunk 1,46 ml (7,68 mmól, 2,0 ekvivalens) desztillált dietil-(trimetil-szilil)-amint, majd a kapott oldatot argongáz alatt, szobahőmérsékleten keverjük 1 órán át. Ezután az elegyet vákuum-4. példa 1G ban bepároljuk, 20 ml benzolt adunk a maradékhoz és ismét bepároljuk, aminek eredményeként színtelen olaj formájában kapjuk a nyers szililezett foszfonsav-monometil-észtert. A nyers észtert (3,84 mmól) 10 ml vízmentes metilén-dikloridban oldjuk, 1 csepp vízmentes N,N-dimetil-formamidot adunk hozzá, és az elegyet só-jég-fürdóben -10 °C-ra hütjük. Cseppenként beadagolunk 368 wl (4,22 mmól, 1,1 ekvivalens) desztillált oxalil-dikloridot, amikor is élénk gázfejlódés indul meg a tiszta sárga oldatban. A reakcióelegyet argongáz alatt, szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keveredni hagyjuk, majd vákuumán bepárolva a maradékról ledesztillálunk 2x20 ml benzolt, aminek eredményeképpen viszkózus olaj formájában kapjuk a nyers klór-foszfonátot. A fenti, mintegy 3,84 mmól nyers klór-foszfonátot feloldjuk 10 ml vízmentes metilén-dikloridban, és 0 °C hőmérsékleten egymás után beadagolunk 1,15 g (3,84 mmól, 1,0 ekvivalens), a B) pontban leírtak szerint elóóllitott, megfelelően szubsztituált benzil-alkoholt, 805 ml (5,76 mmól, 1,5 ekvivalens) trietil-amint és 47 mg (0,384 mmól, 0,1 ekvivalens) 4-(dimetil-amino)-piridint. Az így kapott barna reakcióelegyet argongáz alatt, szobahőmérsékleten éjszakán át kevertetjük, majd 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldat és etil-acetát keverékére öntjük. Az oldószeres fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, izzított nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeként 3,197 g barna olajat kapunk. A nyersterméket 160 g szilikagéllel töltött oszlopon flash-kromatográfiéval tisztítjuk, amelynek során az eluálást 7:3 arányú hexán-etil-acetát-eleggyel végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesitjük és bepároljuk, aminek eredményeként 594 mg (21,1%) sárga olajként marad vissza a címben megnevezett foszfonát. Ezen kívül visszanyerünk 688 mg kiindulási benzil-alkoholt, és ezt számításba véve a kitermelés 52,4%. A terméket vékonyrétegen hexán-aceton 1:1 rendszerben kromatografálva 0,29 Rf-értéknél jelenik meg a foltja. A kromatogram kiértékelését ultraibolya fényben, illetve foszformolibdénsavval végezzük. D) Metil- (S)-{4-[/{2-’,( 4-fluor-benziD-oxi',-4,6-diklór-benzil}-oxi/-metoxi-foszfonil]-3-hid roxi- butirét} 578 mg (0,V88 mmól) fenti szilil-éter és 8 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez 180 pl (3,2 mmól, 4,0 ekvivalens) vízmentes tömény ecetsavat, majd 2,36 ml (2,36 mmól, 3,0 ekvivalens) 1,0 M tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot adunk. Az így kapott halványsárga oldatot argongáz alatt, szobahőmérsékleten, éjszakén át kevertetjük, majd hideg vízre öntjük és extrahéljuk kétszer egymás után etil-ecetáttal. A szerves fázist mossuk telített nátrium-hidro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
