201085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 HU 20108* B 26 Litium-(S)-{4-[/{2-(4-fhior-3-metil-fenil)-4,6-dimetil-benzil}-oxi/-metü-foszfinil]-3-hidroxi- butirát} A) Metil-(S)-{3-[ (terc-butil-difenil-szilil)-oxi]-4-klór-metil-foszfinil)-butirát) Ezt a vegyületet a 6. példa B) pontja alatt, az első három paragrafusban leírtak szerint állítjuk elő. B) Metil-(S)-{3-[( terc-butil-difenil-szilil)-oxi]-4-[/\2-(4-fluor-3-metil-fenil)-4,6-dimetiI-benzil\-oxi/-metil- fősz finil]- butirát} 2,2 mmól, az A) pont szerinti klór-foszfinét, 429 mg (2,2 mmól, 1,0 ekvivalens), az 1. példa C(2) pontja szerint előállított, megfelelően szubsztituált benzil-alkohol és 10 ml vízmentes metilén-diklorid elegyéhez 425 pl (3,04 mmól, 1,4 ekvivalens) trietil-amint és 27 mg (0,22 mmól) (4-dimetil-amino)-piridint adunk, majd a kapott narancsszínű oldatot éjszakén át argongáz alatt keveredni hagyjuk. Az elegyet ezután 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldat és etil-acetát keverékére öntjük, a szerves fázist mossuk nátrium-klorid-oldattal, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeként 1,1 g narancsszínű olajat kapunk. A nyersterméket flash-kromatográfiás módszerrel, 44 g LPS-1 szilikagéllel töltött oszlopon, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva eluensként, tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A visszamaradó halványsárga olaj a címben megnevezett vegyület, amelynek tömege 298 mg, a számítottnak 21%-a. Visszakapunk ezen kívül 460 mg kiindulási vegyületet, vagyis a megfelelően szubsztituált benzil-alkoholt, és ezzel számolva a konverzió 67%-nak adódik. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot etil-acetát-hexón 1:1 arányú oldószereleggyel végezzük. A 0,18 Rf-értéknél jelentkező foltot ultraibolya fényben, vagy foszformolibdénsav színreagens segítségével tesszük láthatóvá. C) Metil-(S)-{4-[/{2-(4-fluor-3-metil-fenil)-4,6-dimetil-benzil}-oxi/-metil-foszfinil]-3- -hidroxi-butirét) 298 mg (0,46 mmól), a B) pontban leírt szilil-éter 6 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 110 /ul (1,84 mmól, 4,0 ekvivalens) vízmentes tömény ecetsavat és 1,43 ml (3,1 ekvivalens) 1,0 M tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot adunk, majd a kapott oldatot argongáz alatt, szobahőmérsékleten, éjszakén át keverjük. A reakcióelegyet hideg víz és etil-acetát keverékére öntjük, a szerves fázist mossuk telített nétrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 3. példa nátrium-klorid-oldattal, izzított nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 273 mg sárga olaj marad vissza, amelyet 11 g LPS-1 szilikagéllel töltött oszlopra viszünk, és 3:2 arányú hexán-aceton-eleggyel eluálva flash-kromatografáljuk. A terméket tartalmazó tiszta frakciókat bepérolva 150 mg (80%), a címben megnevezett vegyületet kapunk viszkózus olaj formájában, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,23, ha a kromatogramot hexán és aceton 1:1 arányú elegy ével fejlesztjük ki. Az elöhívószer foszformolibdénsav, illetve ultraibolya fény. D) Litium-(S)-{4-[/{2-(4-fluor-3-metil-fenil)-4,6-dimetil-benzil}-oxi/-metil-foszfinil}-3- -hidroxi-butirát} 150 mg (0,367 mmól), a C) pont szerinti metil-észtert feloldunk 3 ml dioxénban, és hozzáadunk 0,44 ml (1,2 ekvivalens) 1,0 N lítium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott szuszpenziót argongáz alatt, szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keveredni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután vízzel meghígítjuk, egy 0,4 pm-es polikarbonát membránon átszűrjük és vákuumban bepéroljuk, aminek eredményeként színtelen üvegszerű maradékot kapunk. A nyersterméket minimális mennyiségű vízben felvesszük, 100 ml HP-20 gyantával töltött oszlopra visszük és viz-acetonitril lineáris grádiens eleggyel eluéljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, a maradékot 50 ml vízben feloldjuk, és egy 0,4 pm-es polikarbonát membránon megszűrjük, majd liofilizáljuk, aminek eredményeként 130 mg (79%) lítiumsót kapunk fehér szilárd anyagként. A só 1,73 mól kristályvizet tartalmaz. A termék vékonyréteg-kromatogramját metilén-diklorid, metanol és ecetsav 8:1:1 arányú oldószereleggyel fejlesztjük ki, és ultraibolyafényben, illetve foszformolibdénsav színreagenssel értékeljük ki. A vegyület Rf-értéke 0,52, Hl-NMR-spektruma (400 MHz) a következő: & 1,49 ppm [3H, d, -O-PCXCHs)- Jhp=14,7] 1,83-2,00 (2H, m, -P0(CH3)-CHz-] 2,27-2,40 [2H, m, -CHz-COzLi] 2,30 [6H, a, 2, aromás gyűrűhöz kapcsolódó metil] 2,44 [3H, s, aromás gyűrűhöz kapcsolódó metil] 4,26 [1H, m, -CHz-CH(OH)-CHz-COzLi] 4,87 [2H, m, Ar-CH2-0-P0(CH3)-] 6,90-7,20 [5H, m, aromás protonok] 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
