201085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 HU 201085 B 24 (8,43 mmól), a D) pontban leírt módon előállított, megfelelően szubsztituált benzil-alkohol 15 ml vízmentes piridinnel készített oldatét. Az elegyet ezután argongáz alatt, szobahőmérsékleten, 16 óra hosszat kevertetjük, szárazra pároljuk, és a maradékot 5%-os kálium-hidrogén-szulfét-oldat és etil-acetát keverékére öntjük. A szerves fázist mossuk telített nétrium-hidrogén-karbonét-oldattal és nátrium-klorid-oldattal, vízmentes nétrium-szulfáton megszáritjuk, majd vákuumban bepároljuk, aminek eredményeként 8,290 g barna olajat kapunk. A nyersterméket 370 g szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként 7:3 arányú hexán-aceton-elegyet használva. A terméket tartalmazó frakciókat ezután egyesítjük és bepároljuk, aminek eredményeként 3,681 g (66%) halványsárga olaj formájában kapjuk a címben megnevezett foszfonátot. A vékonyréteg-kromatográfiás oldószerelegy hexán-aceton 3:2, amikor is a vegyület Rf-értéke 0,59. A kromatogramok kiértékelését ultraibolya fényben és foszformolibdénsav reagensoldattal végezzük. H) Litium-(S)-{4-[/{2-(4-fluor-3-metil-fenil)-4,6~dimetil-benzil}-oxi/-metoxi-foszfonil]-3-hidroxi-butirát) 184 mg (0,420 mmól), a fenti G) pont szerinti metil-észtert feloldunk 5,0 ml dioxánban, és az oldathoz 0,50 ml' (1,2 ekvivalens) 1,0 n litium-hidroxid-oldatot adunk, majd argongáz alatt, szobahőmérsékleten, 3 órán ét keveredni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután vízzel meghígítjuk, átszűrjük egy 0,4 ym-es polikarbonát membránon és vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 75 ml vízben, lefagyasztjuk és liofilizéljuk, majd az így kapott nyersterméket újra feloldjuk minimális mennyiségű vizben, felviszszük egy 100 ml-es CHP-20 gyantából készült oszlopra és kromatografáljuk. Az eluólást víz és acetonitril oldószerelegy lineáris grédiensét alkalmazva végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, a maradékot feloldjuk 50 ml vízben, átszűrjük egy 0,4 /um-es polikarbonát membránon, majd liofilizéljuk, aminek eredményeként 174 mg (89,1%) fehér szilárd formában kapjuk a címben megnevezett monolítiumsót. A só 1,95 mól vizet tartalmaz, relatív molekulatömege 465,46. A vegyület foltja a 7:2:1 arányú izopropil-alkohol-ammónium-hidroxid-víz elegy ben kifejlesztett vékonyréteg-kromatogramon 0,58 Rf-értéknél található. A kiértékelést ultraibolya fényben, illetve foszformolibdénsav színreagenssel végezzük. H-i-NMR spektruma (400 MHz): 5 1,74-2,08 ppm (2H, m, -PO(OCH3)-CH2-] 2,30 [3H, s, aromás gyűrűhöz kapcsolódó metil] 2,32 [3H, d, a fluoratomhoz oC-helyzetű aromás gyűrűhöz kapcsolódó metil, Jhf=- 2,2 Hz] 5 2,35-2,62 [2H, m, -CH2-CO2-LÍ] 2,46 3,57 és [3H, s, aromás gyűrűhöz kapcsolódó metil] 3,63 [3H, 2 dublett, -POÍOCHa)-, 10 2 diasztereomer, J hp=- 10,3 Hz] 4,28 [1H, m, -CH2-CH(OH)-CH2- -CO2-LÍ] 4,97 [2H, m, Ph-CH2-0-P0(0CH3)-15-R] 6,87-7,25 (5H, m, aromás protonok] 2. példa 20 Dilitium-(S)-{4-[/{2-(4-fluor-3-metil-fenil)-4,6~ dimetil-benzil}-oxi/~ fősz főné to]-3-hi droxi- butirét} 25 Az 1. példabeli diészter 374 mg-ját (0,853 mmól) 8 ml dioxénban, 50 °C-os olajfürdőn, argongáz alatt, 2,6 ml (3,0 ekvivalens) 1,0 N lítium-hidroxid-oldattal melegítjük 5 órán át. A reakció közben fehér csapadék 30 kiválását észleljük. Az elegyet ezután vízzel meghígítjuk, szűrjük és dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist átszűrjük egy 0,4 ura-es polikarbonát membránon, vákuumban bepéroljuk, majd a maradékot 100 ml CHP-20 35 gyantán, víz és acetonitril elegyével lineáris grédienselúciót alkalmazva, tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, a maradékot feloldjuk 50 ml vízben, ismét átszűrjük egy 0,4 ym-es polikarbonát 40 membránon és liofilizéljuk, aminek eredményeként 260 mg (67,1%) fehér szilárd, 1,77 mól kristályvíz tartalmú anyagként kapjuk a címben megnevezett dilítiumsót. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,47. A 45 kromatogramot izopropil-alkohol, ammónium-hidroxid és víz 7:2:1 arányú elegyével fejlesztjük ki, majd ultraibolya fényben, valamint foszformolibdénsav szinreagenssel hívjuk elő. 50 A vegyület Hl-NMR-spektruma (400 MHz, CD3OD): 55 60 65 & 1,69 ppm 2,26-2,42 2.30 2.31 2,38 4,22 4,75 6,86-7,23 [2H, m, -0-P0-CH2-CH(0H)-] [2H, m, -CH2-CO2LÍ] [3H, s, aromás gyűrűhöz kapcsolódó metil] [3H, d, a fluoratomhoz cC-helyzetű, aromás gyűrűhöz kapcsolódó metil, Jhf=- 1,9 Hz) [3H, s, aromás gyűrűhöz kapcsolódó metil] [1H, m, -CH(OH)-CHH [2H, m, Ph-CHz-O-PO-] [5H, m, aromás protonok] 14
