201085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 HU 201085 B 22 nétrium-hidrogén-szulfit-oldattal elszíntelenítjük, majd azt követően nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyerstermék 10,17 g sárga olaj, amelyet flash-kromatográfiéval 600 g szilikagélen, hexán és metilén-diklorid 3:1 arányú elgyével eluálva, tisztítunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, aminek eredményeként 7,691 g (74,2%-os kitermelés a két lépésre) tiszta, színtelen, sűrű olaj formájában kapjuk a címben megnevezett jódvegyületet. A vékonyréteg-kromatogramon, amelyet hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével fejlesztünk ki, a termék foltja 0,75 Rf értéknél a kiindulási brómvegyülettel együtt jelenik meg. Előhívószerként foszformolibdénsavat alkalmazunk, illetve ultraibolya fényben vizsgáljuk a kromatogramot. (4) Metil-(S)-{3-[(terc-butil-difenil-szilil)-oxi]-4- ( dietoxi-foszfon il)-butirét} 7,691 g fenti jódvegyület és 20 ml trietil-foszfit elegyét argongáz alatt, 155 °C hőmérsékletű olajfűrdőn, 3,5 órán ét melegítjük. Az elegyet ezután lehűtjük, és a felesleges trietil-foszfitot, amelynek forráspontja 0,66 kPa-on 75 °C, vákuumban ledesztilláljuk. Az így kapott, mintegy 8,0 g tömegű sárga olajat 400 g szilikagélen flash-kromatográfiéval tisztítjuk, amelynek sorén az eluélást 4:1 arányú hexán-aceton-eleggyel végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 3,222 g (41,1%) tiszta, színtelen, viszkózus olajként a címben megnevezett foszfonátot kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 1:1 arányú hexán-aceton-elegyben 0,51. A kromatogramot ultraibolya fényben, illetve foszformolibdénsav előhívó reagenssel értékeljük ki. A reakcióból kinyert terméken kívül 2,519 g kiindulási jódvegyületet kapunk viszza, és így a kitermelés 61,1%. (5) Metil-(S)-{3-[ (terc-butil-difenil-szilil)-oxi]-4-foszfonil- b u tirá t} 9,85 g (20 mmól) fenti foszfonát 60 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához egymást követően 5,31 ml (32 mmól, 1,6 ekvivalens) N,N-bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot és 6,60 ml (50 mmól, 2,5 ekvivalens) (trimetil-szilil)-bromidot adunk, majd a tiszta oldatot argongáz alatt, szobahőmérsékleten, éjszakén át keveredni hagyjuk. Másnap 80 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldatot adunk az elegyhez és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist nátrium-kloriddal telítve még egyszer extrahéljuk etil-acetáttal, majd az egyesített szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen a nyers foszfonsav-származékot viszkózus olaj formájában kapjuk. Izopropil-alkohol, ammónium-hidroxid és víz 7:2:1 arányú elegyével vékonyréteg-kromatogramot készitünk, amelyen ultraibolya fényben, illetve foszformolibdénsavval tesszük a foltokat láthatóvá. A termék Rf-értéke 0,30. (6) Metil- (S)-{3-[( terc-bu til-diíenil-szilil h-oxi ]-4-( hi d roxi-me toxi-foszfonil)-butirét} Hozzávetőlegesen 20 mmól fenti nyers foszfonsav-származékot feloldunk 25 ml vízmentes piridinben, hozzáadunk 1,62 ml (40 mmól 2,0 ekvivalens), 3 A molekulaszitán szárított metanolt és 4,54 g (22,0 mmól, 1,10 ekvivalens) diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott fehér szuszpenziót argongáz alatt, szobahőmérsékleten, éjszakán át keveredni hagyjuk. Másnap a piridint vákuumban ledesztilláljuk, majd 2x15 ml benzollal azeotróp desztillációt végzünk. A maradék olajat feloldjuk etil-acetátban, szűrjük, mossuk 0,1 N sósavval és nátrium-klorid-oldattal, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszáritva vákuumban bepároljuk. Az így kapott 8,272 g nyers észter egy olaj, amely kevés szilárd kiválást, diciklohexil-karbamidot tartalmaz. A termék vékonyréteg-kromatogramját 7:2:1 arányú izopropil-alkohol-ammónium-hidroxid-víz-eleggyel fejlesztjük ki, és ultraibolya fényben, valamint foszfor-molibdénsavval hívjuk elő. Rf-értéke 0,60. F) Metil-(S)-{3-[( terc-butil-difenil-sziliU-oxi]~4-[/{2-(4-fluor-3-metil-fenil)-4,6- -dimetil-benzil }-oxi/-metoxi-foszfonil]-butirát} 6,595 g (14,7 mmól) E) pont szerinti foszfonsav-monometil-észtert feloldunk 30 ml vízmentes metilén-dikloridban, hozzáadunk 5,60 ml (29,4 mmól, 2,0 ekvivalens) dietil-(trimetil-szilil)-amint, és argongáz alatt, szobahőmérsékleten, 1 óra hosszat kevertetjük. Az ilegyet ezt követően vákuumban bepároljuk, majd a maradékból 30 ml benzolt desztillálunk le és vákuumban megszárítjuk. Az így kapott világossárga viszkózus olajat feloldjuk 30 ml vízmentes metilén-diklorid és 2 csepp molekulaszitán szárított N,N-dimetil-formamid elegyében, az éles oldatot só-jég-keverékkel, -10 °C-ra hűtjük, és egy fecskendő segítségével, cseppenként 1,41 ml (16,2 mmól, 1,1 ekvivalens) desztillált oxalil-dikloridot adunk hozzá. Élénk gázfejlódés észlelhető, és az oldat sötétebb sárga színűvé válik. Az oldatot ezután argon alatt, - 10 °C-on 15 percet, majd szobahőmérsékleten 1 órán át hagyjuk keveredni, vákuumban bepároljuk, a maradékról ledesztillálunk 30 ml benzolt és vákuumban megszárítjuk. Az így kapott nyerstermék egy sárga olaj, amelyet 10 ml vízmentes metilén-dikloridban feloldunk, és cseppenként hozzáadjuk 2,06 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (iO 65 13
