201084. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, bázisosan szubsztituált 5-halogén-tieno-izotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidok előállítására
5 HU 201084 B 6 Mikroelemen táranalizis: C17H20N5CIO3S2 molekulasúly = 441,96 CX H% N% számított 46,20 4,56 15,85 talált 46,04 4,62 15,70 'H-NMR: (CDCh) delta(ppm): 8,29 (d; J=4,9 Hz, 2H, Pyr-IU és He), 7,28 (s; 1H; Ti-He), 6,47 (t; J=4,9 Hz; 1H; Pyr-Hs), 3,90-3,70 (m; 6H; Pip-Hs és Hs, Ti-CH2-), 2,56-2,36 (m; 6H; Pip-112 és He, -CH2- -Pip), 2,00-1,50 (m; 4H; TÍ-C-CH2- és -CH2-C-Pip-). A kiindulási vegyületet az alábbiak szerint lehet előállítani: 2-(4-Bróm-butil)-5-klór-tieno[2,3-d]izotiazol- 3(2H) -on-1,1-dioxid 15 g (67,1 mmól) 5-klói—tieno[2,3-d]izotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidot feloldunk 100 ml abszolút dimetil-formamidban. Ezután 2,82 g (70,5 mmól) 60%-os nátrium-hidrid-szuszpenziót négyszer abszolút benzollal mosunk, majd ezt külső jeges hűtés és erős mágneses keverés közben hozzáadagoljuk a dimetil-formamidos oldathoz olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne lépje túl a 15 °C-t. Ezután a reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 60 °C-ra felmelegitjük és 30 perc leforgása alatt 43,5 g (202 mmól) 1,4-dibróm-butánt adunk hozzá. Az oldatot három órán át 60 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 70 °C hőmérsékleten és 1,5 mbar nyomás alatt bepároljuk. A maradékul kapott sárga olajos anyagot 40 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban szuszpendáljuk és három ízben, alkalmanként 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Ezután az egyesített szerves fázisokat kétszer, esetenként 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ugyancsak kétszer, összesen 110 ml vízzel kirázzuk. Ezt követően a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, majd szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket forrásban levő 100 ml dietil-éterben oldjuk és a színtelen mellékterméket (500 mg) leszívatással elkülönítjük. Az oldószer elpárologtatósa után 19,74 g szilárd nyerstermék marad vissza, amit a következő reakciólépéshez minden további tisztítás nélkül alkalmazhatunk. Az anyagból 0,7 g-ot oszlopkromatografálással tisztítunk (KG 60; 40:1; eluálószer: metilén-diklorid; kitermelés: 0,62 g). Kitermelés: 17,48 g színtelen kristályos anyag (az elméletire számított 13%). Olvadáspont: 75-76 °C (dietií-éterből). 2-(-l-Jód-bu til)-5-klór- tieno[ 2,3- djizotiazol-3 (2II)-on-l,l-dioxid 2,3 g (15,3 mmól) nátrium-jodidot feloldunk 70 ml abszolút acetonban és ehhez egyszerre hozzáadunk 5,5 g (15,3 mmól) 4- -(4-bróm-butil)-5-klór-tieno[2,3-d]izotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidot. Az elegyet 90 percig erős mágneses keverés és visszafolyatás közben forraljuk, amikor is színtelen voluminózus csapadék keletkezik. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 40 ml metilén-dikloridba felvesszük és két ízben, alkalmanként 60 ml telített nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal extraháljuk. Ezt követően a metilén-dikloridos fázist 25 ml vízzel visszaextraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket közvetlenül felhasználhatjuk a következő reakciólépéshez. 1 g nyersterméket azonban oszlopkromatográfiás tisztításnak vetünk alá (KG 60; 30:1; eluálószer: metilén-diklorid: petroléter = 2:1; kitermelés: 0,94 g). Kitermelés: 5,57 g gyengén sárgaszinű kristályos anyag (az elméleti kitermelés 90X-a). Olvadáspont: 86-87 °C (metilén-dikloridból). 2. példa (Összehasonlító példa) Az 1. példában leírtakkal analóg módon az alábbi összehasonlító anyagot állítjuk elő: 2-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-tieno[2,3-d]izotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid Olvadáspont: 117-118 °C (izopropanolból). 3. példa 5-Klór-2-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil ]-butil}-tieno[2,3-d]izotiazol-3 (2H)-on-1,1- dioxi d-dihidroklorid 13,0 g (29,4 mmól) 5-klór-2-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-tieno[2,3-d]izotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidot 180 ml vízmentes acetonban oldunk, az oldószer forrása közben. Az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk, az oldatot hagyjuk lehűlni és 6,6 g 32X-os metanolaos hidrogén-kloriddal elegyítjük. Mélyhűtő szekrényben -25 °C-on kristályosodni hagyjuk. A kristályokat egyenként 250 -ml etanolból kétszer átkristélyositjuk. Kitermelés: 9,1 g (az elméleti érték 60,1%-a) 5-klór-2-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-tieno[2,3- -d]-izotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-dihidroklorid, színtelen kristályok. Olvadáspont: 195-197 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 0
