201084. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, bázisosan szubsztituált 5-halogén-tieno-izotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidok előállítására
HU 201084 B Az (I) általános képletű új vegyületek és gyógyszerészeti szempontból alkalmas sóik a megfelelő állatkísérleti modellekben kiváló anxiolitikus tulajdonságokat mutatnak fel. Ezen farmakológiai tulajdonságaik alapján az új vegyületeket egymagukban vagy más hatóanyagokkal kombinálva a szokásos galeníkus gyógyszerkészítmények alakjában a legkülönbözőbb félelmi és szorongásos állapotok kezelésére lehet használni anélkül, hogy ezek altató-nyugtató mellékhatásokat okoznának. Az (I) általános képletű vegyületeket embereknek a szokásos úton, például orálisan vagy parenterálisan lehet beadni. Előnyös az orális beadási mód, amikor is a napi dózis kb. 0,01-10 mg/tskg, különösen 0,05-0,5 mg/tskg. Intravénás úton történő beadás esetén a napi dózis kb. 1 meg - 50 meg/ttkg, előnyösen kb. 10 meg/ttkg (tskg = a beteg testtömege kg-ban kifejezve). A beteget kezelő orvos azonban ennél nagyobb vagy kisebb dózisokat is előírhat az (I) általános képletű hatóanyagból, a beteg általános állapotától és életkorától, valamint betegségétől és a gyógyszeralaktól függően. Az (I) általános képletű vegyületeket lehet egymagukban alkalmazni, vagy másféle gyógyszerészetileg aktiv' anyagokkal kombinálni, mimellett az (I) általános képletű vegyűlet mennyisége kb. 0,1-99% közötti. A gyógyszerészetileg aktív' vegyületek általában alkalmas segédanyagokkal és/vagy hordozóanyagokkal, illetve higítószerekkel vannak összekeverve. Ilyenek például a gyógyszerészeti szempontból ártalmatlan oldószerek, a zselatin, a gumiarábikum a tejcukor, a keményítóféleségek, a magriézium-sztearát, a talkum, a növényi olajok, a polialkilénglikol, a vazelin és hasonlók. A gyógyszerkészítmények szilárd formájúak, igy például tabletták, drazsék, szuppozitóriumok, kapszulák és hasonlók, továbbá félig szilárdak, igy például kenőcsök, valamint folyékonyak, így például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. A készítmények adott esetben sterilizálva vannak és segédanyagokat, mint pl. konzerváló-, stabilizáló- vagy emulgeálószereket, valamint az ozmózisnyomás megváltoztatása céljából sókat és ezekhez hasonló anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítmények a találmány szerinti vegyületeket különösen más, terápiás szempontból értékes anyagokkal kombinálva tartalmazhatják. A találmány szerinti vegyületeket például ez utóbbiakkal, továbbá a fentiekben már említett segédanyagokkal és/vagy hordozóanyagokkal, valamint higitószerekkel kombinálva készítményekké formulázhatjuk. Az alábbi példákban használt rövidítések jelentése: Ti = tieno-izotiazol Pyr = pirimidin Pip = piperazin 1. példa 5-Klór-2- {l-[4-(2-pirimidinil)-l-pipevazinil]-butil}-tieno[2,3-d]izotiazol-3(2Hhon-1,1-dioxid 5,5 g (13,6 mmól) 2—(4—jód—butil)—5—l;lót— —tieno[2,3—d 1 izotiazpl—3{2H )-on-l,l-dioxidhoz 25 ml abszolút dimetil-formamidot adunk és az oldatot 40 °C-ra felmelegítjük. Ezután abszolút dimetil-formamidban 2,23 g (13,6 mmól) l-(2-pirimidinil)-piperazint oldunk 60 °C hőmérsékleten és ezt 1 perc leforgása alatt az előbbi oldathoz adjuk. A reakcióelegyet 45 percig 60 °C hőmérsékleten tartjuk, ezt követően az oldószert elpárologtatjuk és a narancsszínű olajos maradékot 25 ml metilén-dikloridba felvesszük. A metilén-dikloridos fázist két ízben, alkalmanként 20 ml vízzel kirézzuk, majd nyolcszor, összesen 130 ml 2n sósav’val extraháljuk. A savas vizes fázist szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük (pll-érték = 7,5), majd négy Ízben, alkalmanként 25 ml metilén-dikloriddal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyersterméket (4,0 g; az elméleti kitermelés 57%-a) 45 ml forró izopropanolban oldjuk és a csekély mennyiségű oldhatatlan mellékterméket (70 mg) forrón kiszűrjük. Ezután az anyalúgot mélyhűtöszekrényben többszöri dörzsölés közben kristályosítjuk, majd a sárga színű terméket leszivatjuk és jéghideg izopropanollal háromszor digeráljuk. A kapott nyersterméket (3,3 g; 7,67 mmól) 35 ml forrásban levő acetonban oldjuk, majd szűrjük és lehűlés után, keverés közben 0,93 g (7,67 mmól) 29,2%-os metanolos sósavoldatot adunk hozzá. A hidrokloridsót mély hűtőszekrényben és többszöri dörzsöléssel kristályosítjuk, majd a sót leszivatjuk és kevés jéghideg acetonnal háromszor digeráljuk. A kapott 2,93 g hidrokloridot 40 °C hőmérsékleten és 20 mbar nyomás alatt szárítjuk, majd 45 ml vizben szuszpendáljuk, a szuszpenzió pH-értékét telített nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal 7,5 értékre beállítjuk, ezután négy ízben, alkalmanként 30 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett száríLjuk, aktiv szenet adunk hozzá, majd szűrjük és bepároljuk. (2,75 g). A végső tisztítást oszlopkromatográfiás eljárással végezzük (KG 60; 50:1; eluálószer: dietil-éter). A terméket végül 25 ml izopropanolból ismét átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,25 g gyengén sárga színű kristályos anyag (az elméleti kitermelés 38%-a). Olvadáspont: 134-135,5 °C (izopropanolból). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
