201078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált tieno-imidazol-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
27 HU 201078 B 28 jét 100 Mmól nátrium-hidroxiddal elektrotitrálással mértük pH 7 végpontig. Kiszámítottuk az összes sav-kitermelést (mmól H*/3 óra), a kezelt patkénycsoport százalékos gátlását a kontroli-csoporthoz képest számítottuk ki. Gyomorszájon átömlesztett patkányokon: A gyomorsav-elválasztást érzéstelenített himnemü Sprague-Dawley patkányokon határoztuk meg, melyeknek testsúlya 300- -350 gramm volt (6). Az állatokat 18 órával a kísérlet előtt éheztettük és vizet ad libitum kaptak, 30 tömeg/térfogat%-os 5 ml/kg dózisé uretánnal érzéstelenítettük intramuszkulérisan, majd gégemetszést végeztünk. A gégecsőt és a pylorus-t elkötöttük és egy kettős gyomorszáj-átömlesztési kanült helyeztünk be és rögzítettünk az elögyomorban. A gyomrot folyamatosan 37 °C meleg fiziológiai sóoldattal ömlesztettük át 1 ml/perc sebességgel. Az átömlesztett folyadékot 15 perces periódusonként összegyűjtöttük és sav-koncentrációját 100 uniói nátrium-hidroxiddal elektrotitrálással mértük pH 7 végpontig és a sav-kitermelést kiszámítottuk umol HV15 perc. A savelválasztás fokozására 10 mg/kg/óra hisztamint adagoltunk egy 45 perces alap-periódus után intravénás infúzióval a torokvénába. Kb. 90 perccel a kiválasztást elősegítő infúzió beindítása után a savtermelés állandó szintet ért el (7). Ezután a vegyületeket intravénásán adagoltuk (25% dimetilszulfoxid, 1 ml/patkány). A gátlást átlagosan számoltuk a predrugértékhez viszonyítva bekövetkezett százalékos változásban, 5% többszörösére kerekítettük. 5 Heidenhain-tasakkal ellátott kutyákon: 6 himnemü Beagle kutyát elláttunk a (6- -ban leírt) Heidenhain-tasakkal. Intraduode- 10 nális adagolás tanulmányozására 3 további kutya kapott egy kanült a duodenum és a jejunum szögletében. A kutyákat pavlovi állásba állítottuk, a táplálékot a kísérlet előtt 18 órával megvontuk tőlük, de vizet ad libi- 15 tűm kaptak. A gyomor sav-elválasztást 0,05 mg/kg/óra hisztamin intravénás infúziójával idéztük elő, ez maximális stimulálást okozott. A gyomornedvet a tasakból 30 percenként gyűjtöttük be és az aciditást titrá- 20 lássál mértük 100 umól nátrium-hidroxid segítségével pH 7 végértékig és a savkitermelést kiszámítottuk (mmól H*/30 perc). A gyógyszereket 0,3 mg/kg dózisban intravénásán, vagy 1 mg/kg dózisban intraduodená- 25 lisan 20 ml/kutya térfogatban adagoltuk, amint a sav-kiválasztás stabilizálódott. A vegyületeket 25% dimetil-szulfoxidban feloldottuk, vagy 40% poli-etilén-glikol 400-ban oldottuk. A gátlást a predrugértékhez képest 30 százalékos változásban átlagértékben számítottuk és 5% többszörösére kerekítettük. Gátlási adatok Példaszám H'/K*-ATP-áz pH 6,0; 10 mM gyomormirigyek pylorus-elkótött patkány gyomorszájon átömlesztett patkány gátlás% Haidenhain-tasakkal felszerelt kutya ICso érték ICso(uM) 5 mg/kg i.p. 0,5 mg/kg i.v. 0. 3 1,0 mg/kg mg/kg 1. v. i.d. 1 Nd 4,0-77-20 ND ND 10 3,3 1,6-70-80 ND ND 16 1,8 2,0-80 ND ND ND 18 ND 1,4-84-70 ND-76 20 ND 1000,0-82-30 1 h-» o ND 22 ND ND-36 ND ND ND 28 ND 13,0-70-50 ND ND 31 0,8 ND-67-35 ND ND 40 ND 0,8-78-58-71-85 41 ND ND-57 ND ND ND 42 ND ND-65 ND ND ND ND = nem meghatározott 16
