201077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyület előállítására
1 2 HU 201077 B A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű makrolid vegyület előállítására. Ezt a vegyületet, farmakológiai hatását és előállítási eljárását a 2 176 182 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetik. A vegyület endoparazita-, ektoparazita- és gombaellenes hatású, inszekticid, nematocid és akricid aktivitással bír, továbbá hasznos emberek és állatok parazitás fertőzéseinek pusztítására, valamint mezőgazdaságban, kertészetben, erdőgazdaságban, közegészségügyben és tárolt termékek esetén rovarkártevők pusztításéra. A vegyület más aktív vegyületek hasznos köztitermékeként is alkalmazható. A találmány tárgya fermentált anyagból kiinduló, egy edényben végrehajtható (.one-pof) eljárás az (I) képletű vegyület előállítására, amely a fenti 2 176 182 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett kétlépéses eljáráshoz mérten igen jelentős előnyt jelent. Előnye még a találmány szerinti eljárásnak, hogy elkerülhető az ónvegyület alkalmazása. Az eljárás könnyen végrehajtható, és alkalmazásával az (I) képletű vegyület jó hozammal nyerhető. A találmány szerint egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, például acetilcsoport - egymást követően oxalil-kloriddal majd 2-merkapto-piridin-N-oxiddal, katalitikus mennyiségű szerves bázissal, például tercier aminnal, igy dimetil-amino-piridinnel, és tiollal (amely előnyösen gátolt tiol, például tritil-tiol) reagáltatunk, majd szükséges esetben az 5-hidroxicsoporton lévő védőcsoportot eltávolítjuk. A reagáltatást végezhetjük közömbös oldószerben, például aromás szénhidrogénben, így toluolban. Az első reakciólépést, az oxalil-kloriddal való reagáltatást célszerűen szobahőmérsékleten végezzük, a második lépést emelt hőmérsékleten, a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forralva hajtjuk végre. Ha R jelentése védócsoport, ez bármely szokásosan alkalmazott hidroxil-védőcsoport lehet, például olyan csoportok, amelyeket a Theodora W. Greene: .Protective Groups in Organic Synthesis' (Wiley-Interscience, New York, 1981) és a J.F.W. McOmie: .Protective Groups in Organic Chemistry' (Plenum Press, London, 1973) szakirodalmi helyeken ismertetnek. Az ilyen csoportok ismert eljárásokkal vihetők be a vegyületbe, illetve távolíthatók el arról. Ilyen csoportok például az acilcsoportok, például az acetilcsoport, amely lúgos hidrolízissel távolítható el, például nátrium- vagy kélium-hidroxid vizes alkoholban való alkalmazásával. Az acetálcsoportok, igy a tetrahidropiranil-csoport, eltávolíthatók például savas hidrolízissel, sav, például ecetsav vagy trifluor-ecetsav vagy híg ásványi sav alkalmazásával. A szililcsoportokat eltávolíthatjuk fluorid-ionok alkalmazásával, például tetraalkil-ammónium-fluoridból, így tetra(n-butil)-ammónium-fluoridból származó fluor-ionokkal, hidrogén-fluoriddal vizes acetonitrilben vagy savval, például p-toluol-szulfonsavval, például metanolban. Az aril-metil-csoportokat eltávolíthatjuk Lewis savval való kezeléssel, például bór-trifluorid-éteráttal 5 egy tiol, például etán-tiol jelenlétében, megfelelő oldószerben, például diklór-metánban, például szobahőmérsékleten. Azt a (II) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelyben R jelentése hidrogén- 10 atom, a továbbiakban A faktor névvel jelöljük. Ez a vegyület a 2 166 436A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett fermentációs és izolálási eljárással állítható elő. Azokat a (II) általános képletű ve- 15 gyületeket, amelyekben R jelentése védócsoport az A faktorból állíthatjuk elő az előzőekben Greene és HcOmie könyveiben ismertetett eljárások kai. igy például egy acetilcsoport bevihető a vegyületbe acetilezószer al- 20 kalmazásával, amely lehet példul ecetsav vagy annak reakcióképes származéka, például acetil-halogenid, így acetil-klorid, -anhidrid vagy aktivált észter vagy a CHsOCOOH képletű karbonsav vagy a CH3OCSOH képletű 25 tiokarbonsav reakcióképes származéka. Az acetil-halogenidek és anhidridek alkalmazáséval végzett acetilezést kivént esetben savmegkötőszer, például tercier-amin, igy trietil-amin, dimetil-anilin vagy piridin, 30 szervetlen bázis, igy kalcium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát vagy oxiránok, igy rövidszénláncú 1,2-alkilén-oxidok, például etilén-oxid vagy propilén-oxid jelenlétében végezhetjük, amelyek az acetilezési reakció 35 során felszabaduló hidrogén-halogenidet megkötik. Az ecetsavval végzett acetilezéBt kívánt esetben kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre. Kondenzálószerként alkalmazhatunk például karbodiimideket, igy N,N’-di- 40 ciklohexil-karbodiimidet vagy N-etil-N’-^-dimetil-amino-propil-karbodiimidet; karbonilvegyületet, például karbonil-diimidazolt vagy izoxazóliumsót, például N-etil-5-fenil-izoxazólium-perklorátot. 45 Aktivált észtert célszerűen in situ állítunk elő például 1-hidroxi-benzotriazol kondenzálószer jelenlétében való alkalmazásával, amint azt az előbbiekben ismertettük. Más eljárás szerint az aktivált észter előre is elké- 50 szíthető. Az acetilezési reakciót végrehajthatjuk vizes vagy nemvizes reakcióközegben, célszerűen -20 és +100 °C közötti, például -10 és +50 °C közötti hőmérsékleten. A találmányt 55 a továbbiakban példában mutatjuk be, a példa nem korlátozó jellegű. 1. Referenciapélda 60 A faktor-5-acetát előállítása 3,0 g A faktort 20 ml piridinben -5 °C hőmérsékleten 8 ml ecetsavanhidriddel rea- 65 gáltatunk, és a kapott oldatot 3 °C hömér-3
